Fator de transformação do crescimento beta

transforming growth factor-beta
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Computação gráfica do TGF-beta. O TGF-beta é uma citocina com três isoformas diferentes , que regula muitas funções celulares, incluindo proliferação, diferenciação, adesão e migração celular.

O fator de crescimento transformador beta (TGF-β, TGFB, TGF-beta ou TGF beta, do inglês transforming growth factor beta) é uma citocina multifuncional pertencente à superfamília do fator de crescimento transformador que inclui três isoformas diferentes de mamíferos (TGF-β 1 a 3, símbolos HGNC: TGFB1, TGFB2, TGFB3) e muitas outras proteínas de sinalização (inibinas, ativina, hormônio anti-mülleriano, proteína morfogenética óssea, decapentaplégico [dpp] e VG-1.). As proteínas TGFB são produzidas por todas as linhagens de glóbulos brancos. Essa proteína que controla a proliferação, diferenciação celular e outras funções na maioria das células. Ela desempenha um papel na imunidade, câncer, doenças cardíacas, diabetes e síndrome de Marfan. TGF-beta atua como um fator antiproliferativo em células epiteliais normais e em estágios iniciais da oncogênese.

Complexos de TGF-β ativados com outros fatores para formar um complexo serina/treonina quinase que se liga aos receptores de TGF-β. Os receptores TGF-β são compostos por subunidades de receptores tipo 1 e tipo 2. Após a ligação do TGF-β, o receptor quinase tipo 2 fosforila e ativa o receptor quinase tipo 1 que ativa uma cascata de sinalização. Isso leva à ativação de diferentes substratos e proteínas reguladoras a jusante, induzindo a transcrição de diferentes genes alvo que funcionam na diferenciação, quimiotaxia, proliferação e ativação de muitas células do sistema imunológico.

O TGF-β é secretado por muitos tipos de células, incluindo macrófagos, em uma forma latente na qual é complexado com dois outros polipeptídeos, a proteína latente de ligação ao TGF-beta (LTBP) e o peptídeo associado à latência (LAP). As proteinases séricas, como a plasmina, catalisam a liberação de TGF-β ativo do complexo. Isto ocorre frequentemente na superfície dos macrófagos onde o complexo latente de TGF-β está ligado ao CD36 através do seu ligante, a trombospondina-1 (TSP-1). Estímulos inflamatórios que ativam macrófagos aumentam a liberação de TGF-β ativo, promovendo a ativação da plasmina. Os macrófagos também podem endocitar complexos de TGF-β latentes ligados a IgG que são secretados pelas células plasmáticas e então liberar TGF-β ativo no fluido extracelular. Entre as suas principais funções está a regulação de processos inflamatórios, particularmente no intestino. O TGF-β também desempenha um papel crucial na diferenciação de células-tronco, bem como na regulação e diferenciação de células T.

Devido ao seu papel na regulação e diferenciação de células-tronco e imunológicas, é uma citocina altamente pesquisada nas áreas de câncer, doenças autoimunes e doenças infecciosas.

A superfamília TGF-β inclui proteínas endógenas inibidoras do crescimento; um aumento na expressão de TGF-β frequentemente se correlaciona com a malignidade de muitos cânceres e um defeito na resposta de inibição do crescimento celular ao TGF-β. Suas funções imunossupressoras passam então a dominar, contribuindo para a oncogênese. A desregulação de suas funções imunossupressoras também está implicada na patogênese de doenças autoimunes, embora seu efeito seja mediado pelo ambiente de outras citocinas presentes.

Estrutura

Os três principais tipos de TGF-beta em mamíferos são:

Um quarto membro, TGF beta 4, foi identificado em aves - TGRB4 (sinônimos: fator beta-4 associado ao sangramento endometrial (EBAF), proteína precursora Lefty, LEFTA, Fator de Determinação Direita-Esquerda 2, LEFTYA, Fator de Determinação Direita-Esquerda A, Fator de Crescimento Transformador Beta-4, Proteína Lefty-2, Proteína Lefty-A). Um quinto membro, TGFB5, foi identificado apenas em sapos.

As estruturas peptídicas das isoformas do TGF-β são altamente semelhantes (homologias da ordem de 70-80%). Todos eles são codificados como grandes precursores de proteínas; O TGF-β1 contém 390 aminoácidos e o TGF-β2 e o TGF-β3 contêm, cada um, 412 aminoácidos. Cada um deles tem um peptídeo sinal N-terminal de 20 a 30 aminoácidos que necessitam para a secreção de uma célula, uma pró-região chamada peptídeo associado à latência (LAP - Alias: Pro-TGF beta 1, LAP/TGF beta 1) , e uma região C-terminal de 112-114 aminoácidos que se torna a molécula madura de TGF-β após sua liberação da região pró por clivagem proteolítica. A proteína TGF-β madura dimeriza para produzir uma proteína ativa de 25 kDa com muitos motivos estruturais conservados. O TGF-β possui nove resíduos de cisteína que são conservados em sua família. Oito formam ligações dissulfeto dentro da proteína para criar uma estrutura de nó de cisteína característica da superfamília TGF-β. A nona cisteína forma uma ligação dissulfeto com a nona cisteína de outra proteína TGF-β para produzir um dímero. Acredita-se que muitos outros resíduos conservados no TGF-β formem uma estrutura secundária através de interações hidrofóbicas. A região entre a quinta e a sexta cisteínas conservadas abriga a área mais divergente das proteínas TGF-β que está exposta na superfície da proteína e está implicada na ligação ao receptor e na especificidade do TGF-β.

Complexo latente de TGF-β

Todos os três TGF-βs são sintetizados como moléculas precursoras contendo uma região propeptídeo além do homodímero de TGF-β. Após ser sintetizado, o homodímero TGF-β interage com um Peptídeo Associado à Latência (LAP), uma proteína derivada da região N-terminal do produto do gene TGF-β, formando um complexo denominado Pequeno Complexo Latente (SLC). Este complexo permanece na célula até ser ligado por outra proteína chamada Proteína Latente de Ligação ao TGF-β (LTBP), formando um complexo maior chamado Grande Complexo Latente (LLC). É esse LLC que é secretado para a matriz extracelular (MEC).

Na maioria dos casos, antes da LLC ser secretada, o precursor do TGF-β é clivado do propeptídeo, mas permanece ligado a ele por ligações não covalentes. Após sua secreção, ele permanece na matriz extracelular como um complexo inativado contendo tanto o LTBP quanto o LAP que precisa ser processado posteriormente para liberar o TGF-β ativo. A ligação do TGF-β ao LTBP é feita por ligação dissulfeto, o que permite que ele permaneça inativo, impedindo-o de se ligar aos seus receptores. Como diferentes mecanismos celulares requerem níveis distintos de sinalização de TGF-β, o complexo inativo desta citocina oferece oportunidade para uma mediação adequada da sinalização de TGF-β.

Existem quatro isoformas diferentes de LTBP conhecidas: LTBP-1, LTBP-2, LTBP-3 e LTBP-4. A mutação ou alteração de LAP ou LTBP pode resultar em sinalização inadequada de TGF-β. Camundongos sem LTBP-3 ou LTBP-4 demonstram fenótipos consistentes com os fenótipos observados em camundongos com sinalização de TGF-β alterada. Além disso, isoformas específicas de LTBP têm uma propensão a associar-se com isoformas específicas de LAP•TGF-β. Por exemplo, é relatado que o LTBP-4 se liga apenas ao TGF-β1, assim, a mutação no LTBP-4 pode levar a complicações associadas ao TGF-β que são específicas de tecidos que envolvem predominantemente o TGF-β1. Além disso, as diferenças estruturais dentro dos LAP proporcionam diferentes complexos latentes de TGF-β que são seletivos, mas a estímulos específicos gerados por ativadores específicos.

Ativação

Embora o TGF-β seja importante na regulação de atividades celulares cruciais, apenas algumas vias de ativação do TGF-β são conhecidas atualmente, e o mecanismo completo por trás das vias de ativação sugeridas ainda não é bem compreendido. Algumas das vias de ativação conhecidas são específicas de células ou tecidos, enquanto outras são observadas em vários tipos de células e tecidos. Proteases, integrinas, pH e espécies reativas de oxigênio são apenas alguns dos fatores atualmente conhecidos que podem ativar o TGF-β, conforme discutido abaixo. É bem sabido que as perturbações desses fatores de ativação podem levar a níveis desregulados de sinalização de TGF-β que podem causar várias complicações, inclusive inflamação, distúrbios autoimunes, fibrose, câncer e catarata. Na maioria dos casos, um ligante de TGF-β ativado iniciará a cascata de sinalização de TGF-β, desde que os receptores I e II de TGF-β estejam disponíveis para ligação. Isso se deve a uma alta afinidade entre o TGF-β e seus receptores, sugerindo por que a sinalização do TGF-β recruta um sistema de latência para mediar sua sinalização.

Ativação independente de integrina

Ativação por protease e metaloprotease

A plasmina e várias metaloproteinases de matriz (MMP) desempenham um papel fundamental na promoção da invasão tumoral e do remodelamento tecidual ao induzir a proteólise de vários componentes da MEC. O processo de ativação do TGF-β envolve a liberação do LLC da matriz, seguida de proteólise adicional do LAP para liberar o TGF-β para seus receptores. Sabe-se que a MMP-9 e a MMP-2 clivam o TGF-β latente. O complexo LAP contém uma região de articulação sensível à protease que pode ser o alvo potencial para essa liberação de TGF-β. Apesar de ter sido comprovado que as MMPs desempenham um papel fundamental na ativação do TGF-β, os camundongos com mutações nos genes MMP-9 e MMP-2 ainda podem ativar o TGF-β e não apresentam nenhum fenótipo de deficiência de TGF-β, o que pode refletir a redundância entre as enzimas ativadoras, sugerindo que outras proteases desconhecidas podem estar envolvidas.

Ativação por pH

Condições ácidas podem desnaturar o LAP. O tratamento do meio com extremos de pH (1,5 ou 12) resultou em uma ativação significativa de TGF-β, conforme demonstrado por ensaios de receptor de rádio, enquanto o tratamento com ácido leve (pH 4,5) produziu apenas 20-30% da ativação alcançada pelo pH 1,5.

Ativação por espécies reativas de oxigênio (ROS)

A estrutura do LAP é importante para manter sua função. A modificação da estrutura do LAP pode perturbar a interação entre o LAP e o TGF-β, ativando-o assim. Os fatores que podem causar essa modificação podem incluir radicais hidroxila de espécies reativas de oxigênio (ROS). O TGF-β foi rapidamente ativado após a exposição à radiação in vivo ROS.

Ativação por trombospondina-1

A trombospondina-1 (TSP-1) é uma glicoproteína matricelular encontrada no plasma de pacientes saudáveis com níveis na faixa de 50-250 ng/ml. Sabe-se que os níveis de TSP-1 aumentam em resposta a lesões e durante o desenvolvimento. A TSP-1 ativa o TGF-beta latente formando interações diretas com o complexo de TGF-β latente e induz um rearranjo conformacional que impede sua ligação com o TGF-β maduro.

Ativação por integrinas contendo Alpha(V)

O tema geral das integrinas que participam da ativação latente do TGF-β1 surgiu de estudos que examinaram mutações/bloqueio da integrina β6, da integrina αV, da integrina β8 e da LAP. Essas mutações produziram fenótipos semelhantes aos fenótipos observados em camundongos nocauteados para TGF-β1. Atualmente, há dois modelos propostos de como as integrinas contendo αV podem ativar o TGF-β1 latente; o primeiro modelo proposto é induzir uma mudança conformacional no complexo TGF-β1 latente e, portanto, liberar o TGF-β1 ativo, e o segundo modelo é por um mecanismo dependente de protease.

Via do mecanismo de mudança de conformação (sem proteólise)

A integrina αVβ6 foi a primeira integrina a ser identificada como ativadora do TGF-β1. Os LAPs contêm um motivo RGD que é reconhecido pela grande maioria das integrinas contendo αV, e a integrina αVβ6 pode ativar o TGF-β1 ligando-se ao motivo RGD presente no LAP-β1 e no LAP-β3. Após a ligação, ele induz forças celulares mediadas pela adesão que são traduzidas em sinais bioquímicos que podem levar à liberação/ativação do TGFb de seu complexo latente. Essa via foi demonstrada para a ativação do TGF-β em células epiteliais e não associa MMPs.

Mecanismo de ativação dependente de protease de integrina

Como a MMP-2 e a MMP-9 podem ativar o TGF-β por meio da degradação proteolítica do complexo TGF beta latente, as integrinas contendo αV ativam o TGF-β1 criando uma conexão estreita entre o complexo TGF-β latente e as MMPs. Sugere-se que as integrinas αVβ6 e αVβ3 se ligam simultaneamente ao complexo latente de TGF-β1 e às proteinases, induzindo mudanças conformacionais do LAP e sequestrando as proteinases em estreita proximidade. Independentemente de envolver MMPs, esse mecanismo ainda necessita da associação de integrinas, o que o torna uma via não proteolítica.

Vias de sinalização

A via SMAD.
A via DAXX.

Sinalização canônica: a via SMAD

As Smads são uma classe de proteínas de sinalização intracelular e fatores de transcrição para a família TGF-β de moléculas de sinalização. Essa via se assemelha conceitualmente à via de transdução de sinal Jak-STAT caracterizada pela ativação de receptores de citocinas envolvidos, por exemplo, na via de troca de isótipos de células B. Como dito anteriormente, a ligação do ligante de TGF-β ao receptor de TGF-β, a quinase do receptor tipo 2 fosforila e ativa a quinase do receptor tipo 1 que ativa uma cascata de sinalização. No caso da Smad, as proteínas ativadas pelo receptor são fosforiladas pela quinase do receptor de TGF-β do tipo 1, e essas passam a se complexar com outras Smads, que são capazes de se translocar para o núcleo da célula para induzir a transcrição de diferentes efetores.

Mais especificamente, os complexos de TGF-β ativados se ligam ao domínio tipo 2 do receptor de TGF-β, que então recruta e fosforila um receptor tipo 1. Em seguida, o receptor do tipo 1 recruta e fosforila um SMAD regulado por receptor (R-SMAD). O R-SMAD então se liga ao SMAD comum (coSMAD) SMAD4 e forma um complexo heterodimérico. Esse complexo entra no núcleo da célula, onde atua como um fator de transcrição para vários genes, incluindo os que ativam a via da proteína quinase 8 ativada por mitógeno, que desencadeia a apoptose. A via SMAD é regulada por inibição de feedback. A SMAD6 e a SMAD7 podem bloquear os receptores do tipo I. Há também evidências substanciais de que a sinalização dependente de TGF-β por meio da via SMAD-3 é responsável por muitas das funções inibitórias do TGF-β discutidas em seções posteriores e, portanto, está implicada na oncogênese.

As Smads não são as únicas vias de sinalização reguladas pelo TGF-β. As proteínas de sinalização que não são Smads podem iniciar uma sinalização paralela que, por fim, coopera com as Smads ou faz crosstalk com outras vias de sinalização importantes. Entre elas, a família da proteína quinase ativada por mitógeno (MAPK), que inclui as quinases reguladas extracelulares (ERK1 e 2), as quinases Jun N-terminal (JNKs) e a p38 MAPK, desempenham um papel importante na sinalização do TGF-β. As ERKs 1 e 2 são ativadas pela via Raf-Ras-MEK1/2 induzida por estímulos mitogênicos, como o fator de crescimento epidérmico, enquanto as JNKs e p38 MAPKs são ativadas pela MAPK quinase, ativada pela TGF-β-activated kinase-1 (TAK1) após estímulos de estresse.

Apoptose por meio da via DAXX

O TGF-β induz a apoptose, ou morte celular programada, em linfócitos e hepatócitos humanos. A importância dessa função é clara em camundongos deficientes em TGF-β, que apresentam hiperproliferação e autoimunidade desregulada. Em uma via apoptótica separada da associação da proteína 6 associada à morte (DAXX) com o receptor de morte Fas, há evidências de associação e ligação entre a DAXX e a quinase do receptor TGF-β tipo 2, em que a DAXX se liga à região C-terminal do receptor TGF-β tipo 2. O mecanismo molecular exato é desconhecido, mas, como uma visão geral, o DAXX é então fosforilado pela proteína quinase 2 que interage com o homeodomínio (HIPK2), que ativa a quinase 1 indutora de sinal de apoptose (ASK1), que ativa a via da quinase Jun amino-terminal (JNK) e, portanto, a apoptose, conforme visto no painel esquerdo da imagem ao lado.

Inibidores do receptor TGFβ

O galunisertib é o inibidor seletivo e potente da quinase do TGFβRI.

Imitador de TGF-β

A lombriga parasita Heligmosomoides polygyrus secreta uma molécula que imita a capacidade do TGF-β de mamíferos de se ligar ao complexo TGF-βR e acionar vias de sinalização a jusante. Essa molécula, denominada Hp-TGM, não compartilha nenhuma homologia de sequência com o TGF-β e é secretada pela H. polygyrus em uma forma biologicamente ativa. A Hp-TGM consiste em cinco domínios, sendo que os três primeiros são cruciais para a interação com o complexo TGF-βR, e as funções dos domínios 4 e 5 ainda não são conhecidas. É importante ressaltar que a Hp-TGM é promissora como uma nova terapêutica, pois induz menos fibrose do que o TGF-β in vivo em camundongos e pode ser usada para induzir populações de células T reguladoras FOXP3+ humanas que apresentaram estabilidade muito maior do que as induzidas pelo TGF-β.

Efeitos nas células imunológicas

Linfócitos T

O TGF-β1 desempenha um papel na indução de células T CD4+ tanto de células Treg induzidas (células iTreg), que têm uma função reguladora, quanto de células Th17, que secretam citocinas pró-inflamatórias.

O TGF-β1 sozinho precipita a expressão de FOXP3 e a diferenciação de Treg a partir de células T auxiliares ativadas, e o mecanismo para essa diferenciação é desconhecido tanto para as células T reguladoras induzidas quanto para as células T reguladoras naturais. Em modelos de camundongos, o efeito do TGF-β1 parece ser dependente da idade.

Estudos mostram que a neutralização do TGF-β1 in vitro inibe a diferenciação de células T auxiliares em células Th17. A função do TGF-β1 na geração de células Th17 vai contra sua conceituação dominante como uma citocina anti-inflamatória; no entanto, o requisito compartilhado entre células imunes inflamatórias e anti-inflamatórias sugere que um desequilíbrio entre esses dois tipos de células pode ser um elo importante para a autoimunidade. A coativação por IL-6 de células dendríticas ativadas, que serve para ativar o fator de transcrição STAT3, é necessária além do TGF-β1 para a diferenciação de células Th17. No entanto, o mecanismo molecular da diferenciação de Th17 não é bem compreendido. Como as células Th17 são distintas das linhagens Th1 e Th2, pois demonstraram ser capazes de desempenhar funções reguladoras, essa é mais uma evidência da função reguladora do TGF-β1 no sistema imunológico.

Linfócitos B

O TGF-β tem efeitos principalmente inibitórios sobre os linfócitos B. O TGF-β inibe a proliferação de células B. O mecanismo exato é desconhecido, mas há evidências de que o TGF-β inibe a proliferação de células B induzindo o fator de transcrição Id3, induzindo a expressão do inibidor de quinase dependente de ciclina 21 (um regulador da progressão do ciclo celular através das fases G1 e S) e reprimindo outros genes reguladores importantes, como c-myc e ATM. O CD40, uma molécula de superfície fundamental na ativação da resposta imune inata, pode induzir a expressão de Smad7 para reverter a inibição do crescimento das células B induzida pelo TGF-β. O TGF-β também bloqueia a ativação das células B e promove a mudança de classe de IgA nas células B humanas e de camundongo e tem uma função inibitória para a produção de anticorpos.

O TGF-β também induz a apoptose de células B imaturas ou em repouso; o mecanismo é desconhecido, mas pode se sobrepor à sua via antiproliferação. Foi demonstrado que o TGF-β reduz a regulação do c-myc, assim como faz na inibição da proliferação de células B. Sabe-se também que ele induz o inibidor de NF-κB IKBa, inibindo a ativação do NF-κB. O NF-κB é um fator de transcrição que regula a produção de citocinas como IL-1, TNF-a e defensinas, embora sua função na apoptose possa ser separada dessa função.

Macrófagos

O consenso geral na literatura é que o TGF-β estimula os monócitos em repouso e inibe os macrófagos ativados. Para os monócitos, foi demonstrado que o TGF-β funciona como um quimioatraente, bem como um regulador positivo da resposta anti-inflamatória. No entanto, também foi demonstrado que o TGF-β reduz a produção de citocinas inflamatórias em monócitos e macrófagos, provavelmente pela inibição do NF-κB mencionada anteriormente. Essa contradição pode ser devida ao fato de que o efeito do TGF-β demonstrou ser altamente dependente do contexto.

Acredita-se que o TGF-β desempenhe um papel na ativação alternativa de macrófagos observada em camundongos magros, e esses macrófagos mantêm um fenótipo anti-inflamatório. Esse fenótipo é perdido em camundongos obesos, que não apenas têm mais macrófagos do que os camundongos magros, mas também macrófagos classicamente ativados que liberam TNF-α e outras citocinas pró-inflamatórias que contribuem para um ambiente cronicamente pró-inflamatório.

Ciclo celular

O TGF-β desempenha um papel crucial na regulação do ciclo celular, bloqueando o progresso na fase G1. O TGF-β causa a síntese das proteínas p15 e p21, que bloqueiam o complexo ciclina:CDK responsável pela fosforilação da proteína retinoblastoma (Rb). Assim, o TGF-β bloqueia o avanço na fase G1 do ciclo. Ao fazer isso, o TGF-β suprime a expressão de c-myc, um gene que está envolvido na progressão do ciclo celular G1.

Significado clínico

Câncer

Em células normais, o TGF-β, agindo por meio de sua via de sinalização, interrompe o ciclo celular no estágio G1 para interromper a proliferação, induzir a diferenciação ou promover a apoptose. Em muitas células cancerosas, partes da via de sinalização do TGF-β sofrem mutação, e o TGF-β não controla mais a célula, permitindo a proliferação dessas células. As células estromais circundantes (fibroblastos) também se proliferam. Ambas as células aumentam sua produção de TGF-β. Esse TGF-β atua nas células estromais circundantes, nas células imunológicas, nas células endoteliais e nas células do músculo liso. Ele causa imunossupressão e angiogênese, o que torna o câncer mais invasivo. O TGF-β1 tem sido implicado no processo de ativação das células estreladas hepáticas (HSCs), com a magnitude da fibrose hepática sendo proporcional ao aumento dos níveis de TGF-β. Estudos demonstraram que o ACTA2 está associado à via do TGF-β, que aumenta as propriedades contráteis das HSCs, levando à fibrose hepática. O TGF-β também converte as células T efetoras, que normalmente atacam o câncer com uma reação inflamatória (imune), em células T reguladoras (supressoras), que desativam a reação inflamatória. A integridade normal do tecido é preservada por interações de feedback entre diferentes tipos de células que expressam moléculas de adesão e secretam citocinas. A interrupção desses mecanismos de feedback no câncer danifica o tecido. Quando a sinalização do TGF-β não consegue controlar a atividade do NF-κB nas células cancerígenas, isso tem pelo menos dois possíveis efeitos: primeiro, permite que o tumor maligno persista na presença de células imunológicas ativadas e, segundo, a célula cancerígena sobrevive às células imunológicas porque sobrevive na presença de mediadores apoptóticos e anti-inflamatórios.

Além disso, a proteína FOXP3, como fator de transcrição, é um marcador molecular essencial das células T reguladoras (Treg). O polimorfismo da FOXP3 (rs3761548) pode estar envolvido na progressão do câncer, como o câncer gástrico, por influenciar a função das Tregs e a secreção de citocinas imunomoduladoras, como IL-10, IL-35 e TGF-β.

Tuberculose

Foi demonstrado que a infecção por Mycobacterium tuberculosis, ou tuberculose, resulta em níveis aumentados de TGF-β ativo no pulmão. Devido à ampla gama de efeitos supressores do TGF-β nas células imunológicas, a modelagem por computador previu que o bloqueio do TGF-β pode melhorar as respostas imunológicas e o resultado da infecção. Pesquisas em modelos animais mostraram ainda que o TGF-β prejudica as respostas imunológicas e que a eliminação da sinalização do TGF-β resulta em uma resposta melhorada das células T e em menor carga bacteriana. Assim, as terapias que bloqueiam o TGF-β podem ter o potencial de melhorar o tratamento da tuberculose.

Doença cardíaca

Um estudo em animais sugere que o colesterol suprime a capacidade de resposta das células cardiovasculares ao TGF-β e suas qualidades protetoras, permitindo assim o desenvolvimento de aterosclerose e doenças cardíacas, enquanto as estatinas, medicamentos que reduzem os níveis de colesterol, podem aumentar a capacidade de resposta das células cardiovasculares às ações protetoras do TGF-β.

Síndrome de Marfan

A sinalização do TGF-β provavelmente também desempenha um papel importante na patogênese da síndrome de Marfan, uma doença caracterizada por altura desproporcional, aracnodactilia, ectopia lentis e complicações cardíacas, como prolapso da válvula mitral e aumento da aorta, aumentando a probabilidade de dissecção da aorta. Embora o defeito subjacente na síndrome de Marfan seja a síntese defeituosa da glicoproteína fibrilina I, normalmente um componente importante das fibras elásticas, foi demonstrado que o fenótipo da síndrome de Marfan pode ser aliviado pelav adição de um antagonista de TGF-β em camundongos afetados. Isso sugere que, embora os sintomas da síndrome de Marfan possam parecer consistentes com um distúrbio do tecido conjuntivo, o mecanismo está mais provavelmente relacionado ao sequestro reduzido de TGF-β pela fibrilina.

Síndrome de Loeys-Dietz

A sinalização de TGF-β também é perturbada na síndrome de Loeys-Dietz, que é causada por mutações no receptor de TGF-β.

Obesidade e diabetes

A via de sinalização TGF-β/SMAD3 é importante na regulação da homeostase da glicose e da energia e pode desempenhar um papel na nefropatia diabética.

Conforme observado acima na seção sobre macrófagos, a perda da sinalização de TGF-β na obesidade é um dos fatores que contribuem para o ambiente inflamatório gerado no caso da obesidade.

Esclerose múltipla

As células T reguladoras induzidas (iTreg), estimuladas por TGF-β na presença de IL-2, suprimiram o desenvolvimento da encefalomielite autoimune experimental (EAE), um modelo animal de esclerose múltipla (EM) por meio de uma resposta mediada por FOXP3 e IL-10. Isso sugere uma possível função do TGF-β e do iTreg na regulação e no tratamento da esclerose múltipla.

Níveis reduzidos de TGF-β foram observados em pacientes diagnosticados com esclerose múltipla. Sua função na esclerose múltipla pode ser explicada devido ao papel do TGF-β na regulação da apoptose das células Th17. Quando os níveis de TGF-β diminuem, eles não conseguem induzir a apoptose das células Th17. As células Th17 secretam TNF-α, que induz a desmielinização oligodendroglial por meio do receptor 1 de TNF. A diminuição dos níveis de TGF-β leva ao aumento das células Th17 e, subsequentemente, ao aumento dos níveis de TNF-α. Como resultado, ocorre a desmielinização dos neurônios. Também foi observado que o TGF-β induz o crescimento dos oligodendrócitos (células produtoras da bainha de mielina). Portanto, a diminuição dos níveis de TGF-β durante a EM também pode impedir a remielinização dos neurônios.

Neurológicas

Concentrações mais altas de TGF-β são encontradas no sangue e no líquido cefalorraquidiano de pacientes com doença de Alzheimer em comparação com indivíduos de controle, sugerindo uma possível função na cascata neurodegenerativa que leva aos sintomas e à patologia da doença de Alzheimer. A função do TGF-β na disfunção neuronal continua sendo uma área ativa de pesquisa.

Outros

A via hiperativa do TGF-β, com um aumento do TGF-β2, foi relatada nos estudos de pacientes com ceratocone.

Há evidências substanciais em estudos com animais e alguns estudos em humanos de que o TGF-β no leite materno pode ser um fator imunorregulador fundamental no desenvolvimento da resposta imunológica do bebê, moderando o risco de doença atópica ou autoimunidade.

O envelhecimento da pele é causado em parte pelo TGF-β, que reduz a gordura subcutânea que dá à pele uma aparência e textura agradáveis. O TGF-β faz isso bloqueando a conversão de fibroblastos dérmicos em células de gordura; com menos células de gordura por baixo para fornecer suporte, a pele fica flácida e enrugada. A gordura subcutânea também produz catelicidina, que é um peptídeo que combate infecções bacterianas.

Ver também

Referências

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Leitura adicional

Ligações externas