Vecchietta nasceu em Siena. Grande parte de sua obra pode ser encontrada lá, particularmente no Hospital de Santa Maria della Scala, o que lhe rendeu outro nome: pittor dello spedale (ou "pintor do hospital").
Para o Pellegrinaio (Salão dos Peregrinos) do complexo hospitalar, Vecchietta pintou uma série de afrescos, junto com Domenico di Bartolo e Priamo della Quercia, incluindo A Fundação do Spedale e A Visão de Santa Sorore, que retrata um sonho da mãe do sapateiro Sorore, o fundador mítico do hospital.
Posteriormente, por volta de 1444, ele criou a Cappella del Sacro Chiodo, também conhecida como Sacristia Velha, decorada com seu próprio trabalho. Os afrescos incluíam cenas da Anunciação, Natividade e Juízo Final, e uma Alegoria da Escada representando crianças subindo ao céu. Para o altar-mor da Igreja da Santissima Annunziata, dentro do complexo hospitalar, ele criou uma figura de bronze do Cristo Ressuscitado (assinada e datada de 1476), que mostra a influência de Donatello.
A Arliquiera, um armário pintado para relíquias sagradas, foi pintada por Vecchietta e colocada na Sacristia Velha de Santa Maria della Scala em 1445. Agora está na coleção da Galeria Nacional de Imagens de Siena.
Outras obras em Siena
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Um enorme cibório de bronze, criado por Vecchietta para o Hospital de Santa Maria della Scala (c. 1467-72), foi transferido para a Catedral de Siena em 1506. Segundo Vasari, "Esta fundição, que é admirável, adquiriu para ele grande fama e reputação devido à proporção e graça que mostra em todas as suas partes; e quem quer que observe bem esta obra pode ver que o desenho é bom, e que o artesão era um homem de juízo e habilidade experimentada". Entre 1447 e 1450, uma série de afrescos foi concluída para o Batistério de San Giovanni na Catedral de Siena, executada por Vecchietta e seus pupilos. Eles incluem representações dos Evangelistas, Profetas e Sibilas, os Quatro Artigos do Credo e a Assunção. Os afrescos foram substancialmente repintados no final do século XIX. Vecchietta também pintou duas cenas na parede da abside: Flagelação e Caminho para o Calvário.
No Palazzo Saracini, ele criou uma escultura de São Martinho. Uma estátua tumular de bronze de Marianus Soccinus, o Velho (um notável jurista sienense) para a igreja de San Domenico está alojada na Galeria Uffizi em Florença. Para a Loggia della Mercanzia, Vecchietta esculpiu figuras em tamanho natural de São Pedro e São Paulo (c.1458-1460), que Vasari elogiou como "laboradas com consumada graça e executadas com fino acabamento." Vecchietta também criou uma estátua de prata de Santa Catarina de Siena por ocasião da canonização da santa em 1461. Esta obra desapareceu após o cerco de Siena em 1555.
Obras em outros locais
Fora de Siena, a principal obra de Vecchietta é uma pintura da Assunção (1451) na igreja de Pienza, criada para o Papa Pio II Piccolimino. A Galeria Uffizi em Florença, além da estátua de bronze de Marianus trazida de Siena, possui um painel representando a Madona criado por Vecchietta.
