Han har skrivit ett fyrtiotal böcker i olika genrer: deckare, science fiction, och böcker om politik. Hans första bok var Gone Fishin, men den gavs ut först efter att han etablerat sig med bland annat sin första publicerade bok Djävul i en blå klänning. Två av hans böcker har blivit filmer eller TV-filmer: Djävul i en blå klänning filmatiserades 1995 med Denzel Washington i huvudrollen och Always Outnumbered har blivit TV-serie med Laurence Fishburne i en av huvudrollerna - dessutom är Little Scarlet på planeringsstadiet för att filmatiseras. Mosley blev också känd 1992 när den dåvarande amerikanske presidenten Bill Clinton nämnde Mosley som en av sina favoritförfattare.
Hjälten i hans mest kända böcker är Easy Rawlins, en svart privatdetektiv och veteran från andra världskriget, som i början av serien böcker bor i det svarta området Watts i Los Angeles. Böckerna utspelar sig från slutet av 40-talet och framåt – den senaste boken, Cinnamon Kiss utspelar sig året efter upploppen i Watts 1965. Serien ger en bild av fattigdomen och det segregerade samhället i USA under 50- och 60-talen.
Mosley har också skrivit annat än deckare. RL's Dream handlar om en gammal bluesmusiker som en gång spelat med Robert Johnson men nu bor utfattig i New York, och tas om hand om en yngre kvinna som tidigare blivit utsatt för sexuella övergrepp av sin far. Blue Light är en science fictionhistoria som utspelar sig i San Franciscotrakten runt 1968.
Mosley är född och uppvuxen i Los Angeles, men bor numera i New York. Innan sin författarkarriär arbetade han ett tag som datorprogrammerare. Han är hedersdoktor vid City College i New York, sitter i styrelsen för amerikanska National Book Awards och har varit ordförande för Mystery Writers of America.