Etanersept (ticari adıyla Enbrel ve diğer biyobenzerler), otoimmün hastalıkların tedavisinde kullanılan biyolojik bir ajandır. İlaç, tümör nekroz faktörünü (TNF) inhibe ederek enflamasyonu baskılar. Rekombinant DNA teknolojisi ile Çin hamsteri yumurtalık (CHO) hücrelerinde üretilen etanersept, insan TNF reseptörü p75 ile insan IgG1'in Fc kısmının birleştirilmesinden oluşan dimerik bir füzyon proteinidir.
Etanersept, vücudun bağışıklık yanıtının aşırı aktif olduğu inflamatuar durumları baskılamak için kullanılır. Başlıca endikasyonları şunlardır:
Romatoid Artrit (RA): Orta ve şiddetli derecede aktif RA tedavisinde, Metotreksat dahil DMARD'lara (hastalık modifiye edici antiromatizmal ilaçlar) yetersiz yanıt veren hastalarda endikedir. Metotreksat ile kombine edilebilir veya tek başına (monoterapi) kullanılabilir. Uzun dönemli çalışmalarda eklem hasarını yavaşlattığı gösterilmiştir.
Juvenil İdiopatik Artrit (JIA): 2 yaş ve üzeri hastalarda poliartiküler tip jüvenil idiyopatik artrit, genişlemiş oligoartrit ve psöriatik artrit tedavisinde kullanılır.
Psöriatik Artrit (PsA): Hastalarda fiziksel fonksiyonu iyileştirmek, periferik eklem hasarının (radyografik olarak ölçülen) ilerlemesini durdurmak ve cilt bulgularını düzeltmek amacıyla kullanılır.
Ankilozan Spondilit (AS): Konvansiyonel tedavilere (NSAİİ'ler vb.) yanıt vermeyen şiddetli aktif ankilozan spondilit ve radyografik kanıtı olmayan aksiyel spondiloartrit (nr-axSpA) tedavisinde endikedir. 2024 yılında yapılan bir meta-analiz, etanersept tedavisinin 3. ayında hastaların %90'ından fazlasında yeterli klinik yanıt oluştuğunu göstermiştir.
Psöriyazis: Diğer sistemik tedavilere (siklosporin, metotreksat veya PUVA) yanıt vermeyen veya bu tedavilerin kontrendike olduğu orta ve şiddetli plak psöriazisi olan erişkin ve çocuk (6 yaş üzeri) hastalarda kullanılır.
Etki mekanizması
Etanersept, Adalimumab veya İnfliksimab gibi tam bir monoklonal antikor değildir; genetik mühendisliği ile üretilmiş bir reseptör füzyon proteinidir.
Tümör nekroz faktörü alfa (TNFα), bağışıklık sisteminin "ana düzenleyicisi" olarak kabul edilen ve lenfositler ile makrofajlar tarafından üretilen pro-inflamatuar bir sitokindir. Otoimmün hastalıklarda TNF seviyeleri patolojik olarak yükselir. Etanersept, hücre yüzeyindeki doğal TNF reseptörlerini taklit ederek (decoy receptor / yem reseptör) sirkülasyondaki TNF moleküllerine bağlanır.
Moleküler Farklılıklar:
Çift Bağlanma: Etanersept, sadece TNF-alfa'ya değil, aynı zamanda lenfotoksin-alfa'ya (eski adıyla TNF-beta) da bağlanır. Monoklonal antikorlar genellikle sadece TNF-alfa'ya bağlanır.
Sitotoksisite: Etanersept, kompleman bağımlı sitotoksisiteye (hücre lizisi) veya antikora bağlı hücresel sitotoksisiteye (ADCC) neden olmaz. Bu özellik, ilacın granülomatöz enfeksiyonlara (örn. Tüberküloz) karşı savunma mekanizmasını, diğer anti-TNF antikorlara kıyasla teorik olarak daha az bozmasını sağlayabilir.
Yapı ve Kimyasal Özellikler
Etanersept, IgG1antikorunun Fc kuyruğuna bağlanmış iki adet insan 75-kilodaltonluk (p75) TNF reseptöründen oluşan dimerik bir proteindir. İnsan vücudunda doğal olarak bulunan çözünür TNF reseptörlerinin yarı ömrü çok kısayken, Fc parçası ile birleştirilmiş bu füzyon yapısı ilacın kan dolaşımında çok daha uzun süre kalmasını sağlar. Molekül ağırlığı yaklaşık 150 kilodalton (kDa) civarındadır.
Farmakokinetik
Emilim: Subkutan (deri altı) uygulamadan sonra yavaş emilir. Maksimum serum konsantrasyonuna (Tmax) ulaşması yaklaşık 48 saati bulur. Biyoyararlanımı yaklaşık %76'dır.
Dağılım: Santral dağılım hacmi 7,6 L civarındadır.
Metabolizma: Etanersept, sitokrom P450 sistemiyle metabolize edilmez (bu nedenle karaciğer enzimlerini kullanan diğer ilaçlarla etkileşim riski düşüktür). Peptit ve amino asitlerine yıkılarak retiküloendotelyal sistemde elimine edilir.
Eliminasyon: Yarılanma ömrü uzundur; ortalama 70 ila 100 saat (yaklaşık 3-4 gün) arasındadır.
Yan etkiler ve uyarılar
Biyolojik ajan kullanımı, bağışıklık sistemini modüle ettiği için ciddi enfeksiyon riskini artırabilir. FDA ve EMA, ilacın prospektüsünde ciddi uyarılara ("black box warning") yer vermiştir.
Enfeksiyonlar: Üst solunum yolu enfeksiyonları çok yaygındır. Ancak Tüberküloz (TB), invaziv mantar enfeksiyonları (Aspergilloz, Histoplazmoz), Hepatit B reaktivasyonu ve Listeria gibi fırsatçı enfeksiyonlar görülebilir. Tedavi öncesi hastalar mutlaka latent TB (PPD veya QuantiFERON testi ile) ve Hepatit B açısından taranmalıdır.
Malignite: Çocuk ve ergenlerde lenfoma ve diğer malignitelerle ilgili hafif artmış risk bildirilmiştir. EULAR'ın 2024 yayınında, kanser öyküsü olan hastalarda biyolojik ajan kullanımında bireysel risk değerlendirmesinin önemi vurgulanmıştır. Bununla birlikte, 2025 tarihli bir FDA pediyatrik güvenlik incelemesi, 2020-2025 yılları arasındaki verilerde çocuklar için yeni bir güvenlik sinyali tespit etmemiştir.
Enjeksiyon Yeri Reaksiyonları: Enjeksiyon bölgesinde kızarıklık, kaşıntı, ağrı veya şişlik hastaların %10-30'unda görülebilir. Genellikle tedavinin ilk ayında sık olup zamanla azalır.
Kalp Yetmezliği:Konjestif kalp yetmezliğini (NYHA Sınıf III-IV) kötüleştirebileceğine dair veriler mevcuttur.
Türkiye'de yasal durum ve geri ödeme
Etanersept, Türkiye'de "L04AB01" ATC kodu ile kayıtlıdır ve "Ayakta tedavide sağlık kurulu/uzman hekim raporu ile verilebilecek ilaç" statüsündedir. Türkiye piyasasında Enbrel ticari adıyla, flakon, kullanıma hazır enjektör ve kalem formlarında bulunmaktadır.
Sosyal Güvenlik Kurumu (SGK), Sağlık Uygulama Tebliği'nin (SUT) "Anti-TNF ilaçların kullanım ilkeleri" (Madde 4.2.1.C-1) çerçevesinde ilacın bedelini karşılamaktadır. Geri ödeme için aranan temel kriterler şunlardır:
Romatoid Artrit: Biri metotreksat olmak üzere en az 3 farklı hastalık modifiye edici ilacın (DMARD) en az üçer ay kullanılmasına rağmen hastalık aktivitesinin kontrol altına alınamadığı (DAS 28 > 5,1) erişkin hastalarda, 3 ay süreli sağlık kurulu raporu ile tedaviye başlanır. Tedavinin devamı için DAS 28 skorunda belirli bir düşüş (başlangıçta 0,6 puan, idame için toplam 1,2 puan) sağlanmalıdır.
Ankilozan Spondilit: Maksimum doz NSAİİ tedavisine rağmen yanıt alınamayan (BASDAI > 5) hastalarda kullanılır. Tedavinin 3. ayında etkinlik değerlendirilir; BASDAI skorunda 2 birimden az düzelme varsa tedavi sonlandırılır.
Psöriatik Artrit: En az 3 farklı DMARD tedavisine dirençli vakalarda ödenir.
Plak Psoriasis: Diğer sistemik tedavilere dirençli orta-şiddetli vakalarda, dermatoloji uzmanının yer aldığı sağlık kurulu raporu ile reçete edilebilir.
Jüvenil İdiyopatik Artrit: NSAİİ ve/veya metotreksat ile 3 aylık tedaviye yeterli yanıt veremeyen (ACR pediatrik 30 yanıtı olmayan) çocuk hastalarda geri ödeme kapsamındadır.
Raporlar genellikle üniversite veya eğitim ve araştırma hastanelerinde; romatoloji, fiziksel tıp ve rehabilitasyon, dermatoloji veya çocuk sağlığı ve hastalıkları uzman hekimlerinin yer aldığı kurullar tarafından düzenlenmelidir.
Tarihçe
Etanersept'in temelini oluşturan füzyon proteini teknolojisi, 1990'ların başında Bruce A. Beutler ve ekibi tarafından geliştirilmiştir. Araştırmacılar, TNF reseptörünün IgG ile birleştirilmesinin, molekülün yarı ömrünü uzattığını keşfetmiştir. İlaç hakları Immunex firması tarafından alınmış, Immunex ise 2002 yılında Amgen tarafından satın alınmıştır. Etanersept, Kasım 1998'de FDA tarafından onaylanarak, dünyada romatoid artrit tedavisi için pazara sunulan ilk anti-TNF ajanı olmuştur.
Biyobenzerler
Orijinal ilaç Enbrel, otomatik enjektörlü kalem şeklinde subkutan iğne
Orijinal ilacın (Enbrel) patent süresinin dolmasıyla birlikte, etanersept'in "biyobenzer" versiyonları geliştirilmiştir. Biyobenzerler, referans ürünle kalite, güvenlik ve etkililik açısından kanıtlanmış benzerlik gösteren biyolojik ürünlerdir. Avrupa Birliği ve Türkiye pazarında onaylı bazı etanersept biyobenzerleri şunlardır:
Benepali (Samsung Bioepis/Biogen) - Avrupa'da onaylanan ilk etanersept biyobenzeridir (2016).
↑"Enbrel EPAR". European Medicines Agency (EMA). 11 Eylül 2009. 5 Ekim 2018 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 2 Nisan 2020. Text was copied from this source which is copyright European Medicines Agency. Reproduction is authorized provided the source is acknowledged.
↑Feldmann M, Maini RN (Ekim 2003). "Lasker Clinical Medical Research Award. TNF defined as a therapeutic target for rheumatoid arthritis and other autoimmune diseases". Nature Medicine. 9 (10). ss.1245-1250. doi:10.1038/nm939.
↑"Safety and Clinical Response in Ankylosing Spondylitis after Three Months of Etanercept Therapy". Pakistan Armed Forces Medical Journal. 74 (4). 2024. ss.1177-1180.
↑Maxwell LJ, Zochling J, Boonen A, Singh JA, Veras MM, Tanjong Ghogomu E, Benkhalti Jandu M, Tugwell P, Wells GA. "TNF-alpha inhibitors for ankylosing spondylitis". The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2015 (4). ss.CD005468. doi:10.1002/14651858.CD005468.pub2. PMID25887212.
↑Zalevsky J, Secher T, Ezhevsky SA, Janot L, Steed PM, O'Brien C, Eivazi A, Kung J, Nguyen DH, Doberstein SK, Erard F, Ryffel B, Szymkowski DE (Ağustos 2007). "Dominant-negative inhibitors of soluble TNF attenuate experimental arthritis without suppressing innate immunity to infection". Journal of Immunology. 179 (3). ss.1872-1883. doi:10.4049/jimmunol.179.3.1872. PMID17641054.
↑"2024 EULAR points to consider on the initiation of targeted therapies in patients with inflammatory arthritis and a history of cancer". Annals of the Rheumatic Diseases. 2024. doi:10.1136/ard-2024-225982.
↑Kim PJ, Lansang RP, Vender R (Temmuz 2023). "A Systematic Review and Meta-Analysis of Injection Site Reactions in Randomized-Controlled Trials of Biologic Injections". Journal of Cutaneous Medicine and Surgery. 27 (4). ss.358-367. PMID37533141.
