Palle Schmidt startede sin karriere i 1990’erne som illustrator og skribent ved rollespilsmagasinet Fønix, og i 1999 debuterede han med tegneserien De lange næsers nat.
Hans egne udgivelser foregår ofte i dystert og kriminalitetsinficeret noir-univers med de to graphic novels Blodets Konkubine og STILETTO som de mest prominente eksempler. STILETTO var nomineret til Pingprisen i 2014.
Størst international opmærksomhed har Palle Schmidt fået i forbindelse med samarbejdet med den amerikanske tegneserieforfatter Chris Miskiewicz. Miniserien Thomas Alsop blev kaldt årets beste miniserie i 2014 af USA Today.
Som tegneserietegner har han også arbejdet sammen med forfatteren Jesper Wung-Sung i forbindelse med Diego & Dolly fra 2016 og med forfatterparret A. J. Kazinski omkring tegneserieudgaven af deres prisvindende roman Den sidste gode mand.
Sideløbende med tegneserierne har Palle Schmidt lavet illustrationer til en række bøger af andre forfattere og til bogserien om drengen Nelson, som han skriver sammen med Line Leonhardt. De to har også skrevet serien trilogien om (u)vennerne, Ludvig og Leo.
Fra 2012 og frem har Palle Schmidt i stigende grad markeret sig som forfatter af en række ungdomsbøger, der befinder sig i grænselandet mellem spænding og psykologisk drama.
I 2017 udsendte Palle Schmidt bogen SOLO - survival guide til kreative freelancere. Bogen samlede hans egne og atten andre freelanceres erfaringer med at have en karriere som kreativ freelancer.