Die häufigste Nebenwirkung ist Übelkeit; insgesamt sind Nebenwirkungen aber selten. Brivudin darf nicht angewendet werden bei immunsupprimierten Patienten. Zudem ist es wegen potenziell lebensbedrohlicher Arzneimittelwechselwirkungen kontraindiziert bei Personen, die in den vergangenen vier Wochen mit 5-Fluorpyrimidin-haltigen Präparaten (z. B. 5-Fluoruracil, 5-Flucytosin) behandelt wurden.
Geschichte
Brivudin wurde schon in den 1970er Jahren in England und der damaligen DDR hergestellt. Aber erst seit einer Indikationsänderung im Jahr 2001 findet es breitere Verwendung. Bis zum Jahr 2000 war es zur Therapie von Herpes-simplex-Infektionen zugelassen. Seit 2001 wird es zur Behandlung von Herpes zoster angewendet.
In mehreren Phosphorylierungsschritten wird Brivudin zum Triphosphat aktiviert. Die Aktivierung erfolgt nur in der virusinfizierten Zelle, weil der Vorgang durch eine virale Thymidinkinase katalysiert wird. Die Triphosphate stellen die eigentliche Wirkform dar. Sie führen zur Hemmung der viralen DNA-Polymerase, zum Einbau von veränderten Nukleinbasen in die DNA und folglich zum Kettenabbruch während der DNA-Elongation.
Brivudin-Triphosphat hat eine sehr lange intrazelluläre Verweildauer von 10Stunden, so dass es auch genug Zeit hat, um seine Wirkung in der von Viren befallenen Zellen zu entfalten. Da Brivudin nur die Virusreplikation hemmt, aber nicht das Virus selbst schädigt, kann es nur den Infektionsablauf unterdrücken. Es kann aber keine Erregereradikation bewirken und die für Herpesviren typischen Rezidive nicht verhindern.
Wirkspektrum
Brivudin hat eine hohe Aktivität gegen Herpesviren. Es ist wirksam gegen HSV1 und gegen VZV. Dagegen ist es gegen Herpes simplex Typ 2 (z.B. genitale Infektionen) kaum wirksam. In vitro ist Brivudin auch gegen das Epstein-Barr-Virus wirksam. Eine Fallstudie zur Behandlung einer EBV-Enzephalitis bestätigte die Wirksamkeit auch in vivo.
Wirksamkeit
Gemäß S2k-Leitlinie ist die Evidenz für eine Überlegenheit von Brivudin gegenüber oral eingenommenen Aciclovir hinsichtlich der unterschiedlichen Outcomes unsicher. Jedoch muss ersteres nur einmal täglich eingenommen werden, ist aber nicht in allen Ländern verfügbar. Aciclovir ist dagegen günstiger.
Darüber hinaus tritt die postzosterische Neuralgie nach einer Behandlung mit Brivudin signifikant seltener auf als nach einer Behandlung mit Aciclovir. Gegenüber Famciclovir zeigt sich kein Unterschied. In einem randomisierten kontrollierten Vergleich (Brivudin vs. Aciclovir) fanden sich keine statistisch signifikanten Unterschiede in der Dauer des Schmerzes oder der Hautläsionen.
Brivudin ist indiziert bei Herpes zoster und HSV 1. Insbesondere bei Patienten über 50Jahren ist es für diese Indikation das Mittel der Wahl.
Es wird oral angewendet. Die Standarddosierung beim Erwachsenen beträgt 125mg pro Tag über 7Tage. Die Tablette soll jeden Tag ungefähr zum gleichen Zeitpunkt eingenommen werden. Bei Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz ist keine Dosisanpassung nötig.
Wichtig für den Behandlungserfolg ist, dass die Therapie möglichst innerhalb von 72Stunden nach dem Beginn der Hautsymptomatik erfolgt (= Phase der Virusreplikation). Ein späterer Behandlungsbeginn ist noch sinnvoll, solange noch frische Bläschen vorhanden sind, wenn sich Anzeichen einer viszeralen Ausbreitung zeigen oder bei floridem Zoster ophthalmicus und Zoster oticus.
Nebenwirkungen
Brivudin wird meistens gut vertragen. Die häufigsten Nebenwirkungen betreffen den Gastrointestinaltrakt: bei 2% der Patienten kommt es zu Übelkeit. Auch eine Diarrhoe (Durchfall) kann auftreten.
Seltene Nebenwirkungen sind:
Störungen des Nervensystems: Kopfschmerzen, Schwindel etc.,
Müdigkeit oder Schlafstörungen,
Anstieg von Serum-Kreatinin und -harnstoff (Hinweise auf Einschränkung der Nierenfunktion),
Brivudin darf nicht gleichzeitig oder zeitnah mit dem Zytostatikum 5-Fluoruracil oder anderen 5-Fluorpyrimidinen (z.B. Tegafur) verabreicht werden. Mindestens 4Wochen müssen zwischen der Gabe dieser Medikamente liegen, da der Metabolit des Brivudins, Bromvinyluracil, irreversibel das Enzym Dihydropyrimidin-Dehydrogenase hemmt, das für den Abbau von Pyrimidinen zuständig ist. Das führt zu einer Kumulation und erhöhten Toxizität von 5-Fluoruracil, verbunden mit der Gefahr schwerer Nebenwirkungen: erhebliche gastrointestinale Störungen, Neutropenie und Knochenmarksdepression. Bei der gleichzeitigen Gabe von 5-Fluoruracil und Sorivudin, welches so wie Brivudin zum Metaboliten Bromvinyluracil abgebaut wird, hat diese Interaktion sogar zu Todesfällen geführt. Diese potenziell tödliche Wechselwirkung mit antineoplastisch (5-Fluoruracil, Capecitabin, Floxuridin, Tegafur) oder antimykotisch wirksamen 5-Fluorpyrimidinen (5-Fluorcytosin) ist prinzipiell auch für Brivudin bedeutsam.
Mit Datum vom 12. Mai 2020 erschien ein weiterer Rote-Hand-Brief mit folgendem Inhalt: „Es können Todesfälle infolge einer Arzneimittelwechselwirkung zwischen Brivudin und Fluorpyrimidinen (z. B. Fluoruracil (5-FU), Capecitabin, Tegafur, Flucytosin) auftreten. Nach Abschluss der Brivudin-Behandlung muss eine mindestens vierwöchige Wartezeit, eingehalten werden, bevor die Behandlung mit einem Fluorpyrimidin begonnen werden kann. In vielen Fällen kam es zu Todesfällen, wenn diese vierwöchige Wartezeit nicht eingehalten wurde (z. B. wurde Brivudin zwischen zwei 5-FU-Zyklen eingenommen).“
Verdrängung von Brivudin aus der Plasmaeiweißbindung durch andere Medikamente mit ebenfalls starker Eiweißbindung.
Kontraindikationen
Schwangerschaft und Stillzeit
gleichzeitige Gabe bzw. Gabe in den letzten vier Wochen von 5-Fluorpyrimidin-haltigen Medikamenten (siehe vorstehend bei Wechselwirkungen und Anwendungsbeschränkungen)
Immunsuppression
Kreuzresistenz
Eine Kreuzresistenz besteht mit Aciclovir bei Herpes-simplex- und Varicella-Zoster-Viren.
Brivudin wird nach oraler Gabe fast vollständig enteral resorbiert. Der maximale Plasmaspiegel wird schon nach 1Stunde erreicht. Mahlzeiten verzögern die Resorption, senken aber die Resorptionsquote selbst nicht. Bei der First-pass-Metabolisierung entsteht zu ca. 65% der nicht wirksame Metabolit Bromvinyluracil. Diese unwirksame Substanz entsteht durch das Enzym Pyrimidinphosphorylase, das die Zuckerkomponente abspaltet. Brivudin wird zu über 95% an Plasmaproteine gebunden, das Verteilungsvolumen beträgt 75Liter. Bei einer eingeschränkten Nierenfunktion kommt es zu einer deutlichen Verlängerung der Halbwertszeit.
↑Kirk R. Wilhelmus:Antiviral treatment and other therapeutic interventions for herpes simplex virus epithelial keratitis. In: The Cochrane Database of Systematic Reviews. Band1, 9.Januar 2015, S.CD002898, doi:10.1002/14651858.CD002898.pub5, PMID 25879115, PMC4443501(freier Volltext).
↑Austria-Codex Fachinformation 2005/2006 zu Mevir®.
↑E. Brunner, M. Dassinger, I. Grohmann, B. Jung, A. Kuhlmann, M. Löwe, A. Pfleger, A. Schwinn, C. Selz, S. Sieprath, K. Sy:ROTE LISTE 2022. Hrsg.: Rote Liste® Service GmbH. 62. Auflage. Rote Liste® Service GmbH, Frankfurt am Main 2022, ISBN 978-3-946057-74-1, S.1421–1422.
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