CMoMa

Schematische Verteilung der drei Zelllinien bei cMoMa über die Gewebe eines betroffenen Individuums: Zellen mit der ersten Variante (violett), der zweiten Variante (rosa) und Wildtyp-Zellen (orange).

Clustered monoallelic mosaicism (kurz cMoMa; deutsch etwa: „geclusterte monoallelische Mosaike“) ist ein Terminus der Humangenetik für eine seltene Form eines Mosaiks, bei dem Individuen in ihrem Genom zwei eng benachbarte Einzelnukleotid-Deletionen vorweisen, die zwar auf demselben Allel liegen, jedoch auf molekularer Ebene nie gemeinsam auf demselben DNA-Molekül auftreten (gegenseitiger Ausschluss bzw. „mutual exclusivity“, in z. B. long read sequencing). Die betroffene Person trägt dadurch insgesamt drei unterschiedliche Zelllinien: eine mit der ersten Variante, eine mit der zweiten Variante und eine mit der Wildtyp-Sequenz auf dem betreffenden Allel.

Der Begriff, sowie ein postulierter Mechanismus zu dessen Entstehung, wurde 2026 von einer Arbeitsgruppe (AG Schaaf) am Institut für Humangenetik des Universitätsklinikums Heidelberg anhand zweier monozygoter Zwillinge mit HNRNPU-assoziierter neurologischer Entwicklungsstörung eingeführt und in Human Genetics and Genomics Advances (HGG Advances) veröffentlicht. Der Begriff vereint damit mehrere zuvor unabhängig beschriebene Einzelfallberichte, die retrospektiv dasselbe genetische Muster zeigen und damit ebenfalls Bezug zu diesem Konzept nehmen (siehe Abschnitt „Weitere cMoMa Fälle und erste Beschreibungen“).

Hintergrund

Wiederkehrende, überraschende Genotyp-Konstellationen

In der humangenetischen Diagnostik wurden immer wieder Fälle beschrieben, in denen zwei eigenständige Varianten auffällig nah beieinander auf demselben Gen bzw. Allel liegen, obwohl es keinen Anhalt dafür gab, dass diese auch einen gemeinsamen Ursprung haben (sie wirken wie zwei unabhängige Mutationsereignisse). Diese räumliche Nähe ist statistisch unwahrscheinlich, auch wenn genaue Berechnungen dazu, wie unwahrscheinlich genau, schwierig sind.

Beispiele für solche Konstellationen, die retrospektiv dem cMoMa-Muster zugeordnet wurden, finden sich in mehreren publizierten Fallberichten:

Genetische Diagnostik bei den Zwillingen in Heidelberg

Bei den zwei Zwillingen in Heidelberg wurden zwei de novo 1-bp-Deletionen (c.1463del, c.1466del; Allelfraktionen ~20–39 %) in dem Gen HNRNPU identifiziert. Das Mosaik wurde anschließend per Sanger-Sequenzierung in Leukozyten und Wangenschleimhaut bestätigt. Die zwei Varianten traten nie gemeinsam auf demselben Sequenzierungs-Read auf, lagen aber laut Long-Read-Sequenzierung beide auf dem väterlichen Allel; das mütterliche Allel war durchgehend Wildtyp.

Die diagnostische Aufarbeitung – Ganzgenom-, Long-Read- und Sanger-Sequenzierung sowie die molekulare Phasing-Analyse – erfolgte maßgeblich durch Julia Dennig.

Definition

  1. Zwei eng benachbarte genetische Varianten im selben Gen.
  2. Lokalisiert auf demselben elterlichen Allel.
  3. Die Varianten sind auf Read-Ebene gegenseitig exklusiv.

Postulierter Entstehungsmechanismus

Böhnlein und Maaß wogen zwei Modelle gegeneinander ab. Modell 1 (zwei unabhängige Mutationsereignisse) hätte erfordert, dass beide Deletionen vor der Zwillingstrennung – innerhalb der ersten rund acht Zellteilungen – unabhängig im selben ±3-bp-Fenster entstanden; die berechnete Wahrscheinlichkeit dafür lag bei 10−7 bis 10−10 und wurde als unwahrscheinlich verworfen.

Modell 2 (favorisiert) geht von einem einzigen Mutationsereignis aus, gefolgt von divergenter, fehleranfälliger Reparatur auf den beiden Schwesterchromatiden: Ein Chromatid erhält Deletion A, das andere Deletion B; nach der Zellteilung segregieren beide in getrennte Tochterzelllinien. Dieses Modell erklärt sowohl die gegenseitige Exklusivität als auch die gemeinsame väterliche Phase mit nur einem Mutationsereignis.

Weitere cMoMa Fälle und erste Beschreibungen

Auch in MosaicBase (einer großen Mosaik-Datenbank) konnten zwei weitere bereits publizierte Fälle (mit ebenfalls je zwei Varianten in WAS und ACVRL1) identifiziert werden, die die cMoMa-Kriterien erfüllen. Zusammen mit einem weiteren aktuellen Fallbericht bei Xia-Gibbs-Syndrom (AHDC1) wurden nun insgesamt vier Fallberichte (fünf Patienten) mit der cMoMa-genetischen Konstellation identifiziert.

Klinische Bedeutung

Anders als man zunächst vermuten könnte, entspricht das Wiederholungsrisiko für zukünftige Geschwister dem Bevölkerungsrisiko – auch wenn beide eineiigen Zwillinge betroffen sind, was eine Fehlklassifikation als Keimbahntransmission begünstigen könnte (bei Zwillingen mit den gleichen Varianten wäre eine Vererbung durch die Eltern sonst naheliegend).

Einzelnachweise

  1. 1 2 3 4 5 J. Böhnlein, J. G. Maass, J. Dennig, S. Burkart, L. T. Kaufmann, M. Brehm, K. Göbel, A. Kopp-Schneider, T. Holland-Letz, L. K. Sprehe, K. Hinderhofer, M. Hempel, C. P. Schaaf: Clustered monoallelic mosaicism in twins suggests previously unrecognized path of mutagenesis. In: Human Genetics and Genomics Advances. 2026, doi:10.1016/j.xhgg.2026.100636 (Journal Pre-proof).
  2. ↑ A. Dobbs, T. Yang, D. Farmer et al.: A possible bichromatid mutation in a male gamete giving rise to a female mosaic for two different mutations in the X-linked gene WAS. In: Clinical Genetics. Band 71, 2007, Nr. 2, S. 171–176, doi:10.1111/j.1399-0004.2007.00748.x.
  3. ↑ M. Eyries, F. Coulet, B. Girerd et al.: ACVRL1 germinal mosaic with two mutant alleles in hereditary hemorrhagic telangiectasia associated with pulmonary arterial hypertension. In: Clinical Genetics. Band 82, 2012, Nr. 2, S. 173–179, doi:10.1111/j.1399-0004.2011.01727.x.
  4. ↑ J. Hu, M. Dawood, H. H. Mehta et al.: Double Mosaicism in Xia-Gibbs Syndrome. In: American Journal of Medical Genetics Part A. Vol. 200, 2026, Nr. 7, S. 1657–1661, doi:10.1002/ajmg.a.70086.
  5. ↑ X. Yang, C. Yang, X. Zheng et al.: MosaicBase: A Knowledgebase of Postzygotic Mosaic Variants in Noncancer Disease-related and Healthy Human Individuals. In: Genomics, Proteomics & Bioinformatics. Band 18, 2020, Nr. 2, S. 140–149, doi:10.1016/j.gpb.2020.05.002.