Ihren leiblichen Vater, einen Piloten, lernte sie nie kennen. Ihre Mutter erkrankte an Schizophrenie und verbrachte deshalb mehrere Jahre in einer Anstalt.
Ihre bekannteste Rolle als Schauspielerin war die der Lucy Ewing in der Fernsehserie Dallas. Sie hatte auch diverse Gastauftritte in anderen Fernsehserien, wie beispielsweise Eine schrecklich nette Familie, Hotel und Mord ist ihr Hobby. Tilton ist bis heute als Schauspielerin aktiv und hat bislang in über 70 Film-und-Fernsehproduktionen mitgewirkt.
Charlene Tilton war von 1982 bis 1984 mit dem Countrysänger Johnny Lee und von 1985 bis 1992 mit Domenick Allen verheiratet, beide Ehen wurden geschieden. Sie hat eine Tochter (* 1982) aus erster Ehe. Ihr langjähriger Lebensgefährte, der Kameramann Cheddy Hart, starb im Jahr 2009 an einem Herzinfarkt. Tilton hat einen Enkel.