Achondroplasie

Die Achondroplasie ist die häufigste Form des genetisch bedingten Kleinwuchses. Betroffene fallen vor allem durch stark verkürzte Arme und Beine und einen großen Kopf auf. Bei dieser Wachstumsstörung spielt ein Protein der Zellmembran eine entscheidende Rolle, nämlich der Rezeptor des Fibroblastenwachstumsfaktors.

Bezeichnung

Im Jahre 1878 wurde der Begriff Achondrodysplasie vom französischen Arzt Joseph Marie Jules Parrot geprägt.

Die Bezeichnung Achondroplasie (wörtlich: fehlende Knorpelbildung) ist historisch bedingt; sie erklärt weder die Ursache noch die Erscheinungen dieser Störung. Die Wortbestandteile sind griechisch: α- a- ‚ohne‘; χόνδρος chóndros ‚Knorpel‘; πλάσις plásis ‚Bildung‘.

Weitere Bezeichnungen, veraltet und nicht mehr gebräuchlich, sind Chondrodystrophie, Chondrodystrophia fetalis (oder foetalis), Parrot-Syndrom oder Kaufmann-Syndrom (als Referenz auf den deutschen Pathologen Eduard Kaufmann).

Häufigkeit

Achondroplasie ist in den meisten Ländern die häufigste genetisch bedingte Kleinwuchsform. Sie tritt mit einer Inzidenz von 1 auf 20.000 Geburten auf. Damit gehört sie, wie alle Arten von Kleinwuchs, zu den Seltenen Krankheiten.

Symptome beim Menschen

Die Achondroplasie ist eine Störung der enchondralen Ossifikation. Dies ist das Knochenwachstum, das in den Wachstumsfugen der langen Röhrenknochen der Extremitäten stattfindet und wesentlich zur Körpergröße beiträgt. Doch wegen der Störung bleiben die Röhrenknochen relativ kurz. Nicht betroffen sind dagegen Knochen, die durch desmale Ossifikation gebildet werden; das sind die Schädelknochen sowie die meisten Knochen des Rumpfes. So kommt es zu einem dysproportionalen Kleinwuchs. Gegenüber dem gestörten Längenwachstum ist das Dickenwachstum weitgehend normal. Da die Extremitäten nicht richtig auswachsen, erscheinen Rumpf und Kopf verhältnismäßig groß. Aufgrund ihres relativ langen Rumpfes haben von Achondroplasie betroffene Menschen eine fast normale Sitzhöhe. Ausgewachsen erreichen sie eine Körpergröße zwischen 120 und 148 cm.

Weitere Symptome:

• schmales Gesicht mit Sattelnase
• vergleichsweise kurzer Hals und großer Kopf mit vorgewölbter Stirn und unüblicher Schädelbasis
• häufige Mittelohrentzündungen (aufgrund verengter Eustachi-Röhre)
• angeborene Enge des Hinterhauptslochs und des gesamten Wirbelkanals (Spinalkanalstenose)
• häufig Hohlkreuz (Hyperlordose) oder eine Kyphose
• vergleichsweise kurze Finger
• vergrößerter Abstand zwischen dem 3. und 4. Finger („Dreizackhand“)
• häufig O-Beine oder X-Beine
• charakteristische Hautfalten: Die Haut ist für die verkürzten Extremitäten zu weit

Genetische Ursache

Genetiker in Paris entdeckten 1994, dass eine Mutation im Gen für den Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptor-3 (englisch: Fibroblast Growth Factor Receptor 3; FGFR-3) die Achondroplasie verantwortet. Das fragliche Gen für den Rezeptor liegt am Ende des kurzen Arms von Chromosom 4, zytologisch 4p16.3 lokalisiert.

Dabei handelt es sich immer um eine Punktmutation im CpG-Basenduo der DNA-Stelle 1138. In 96 % der Fälle wird im FGFR-3-Gen die DNA-Base Guanin zu Adenin verändert: G(1138)A. Das hat in der transmembranen Domäne des FGFR3-Proteins den Austausch einer Aminosäure zur Folge. In Position 380 des Proteins ersetzt Arginin das korrekte Glycin. Eine weitere Punktmutation ereignet sich in 3 % der Fälle, bei denen genau an derselben DNA-Stelle das Guanin von Cytosin verdrängt wird: G(1138)C. Auch diese Mutation bewirkt einen Glycin-zu-Arginin-Austausch.

Die scheinbar kleine Änderung in der DNA-Sequenz und folglich im Protein zeigt große Wirkung: Der FGF-Rezeptor-3 in der Membran eines Fibroblasten kann den Fibroblastenwachstumsfaktor (FGF) nicht mehr ausreichend annehmen. Weshalb wird dadurch die Differenzierung der Chondroblasten zu Knorpelzellen gehemmt und letztlich die Ossifikation drastisch gemindert?

Die Antwort überraschte die Forscher: Der FGFR3 ist ein negativer Regulator, dessen Aufgabe es ist, die Differenzierung der Fibroblasten und die der Chondroblasten zu hemmen. Weil der FGFR3 mutiert ist, kann an ihm der sogenannte Wachstumsfaktor (FGF) nicht richtig andocken, um seinerseits die negative Funktion des Rezeptors zu unterbinden. Die erlittene Punktmutation aktiviert also den FGFR3 und erlaubt ihm, seine eigentliche, bremsende Funktion auszuüben. So gerät die Proliferation der Knorpelzellen (Chondrozyten) in den Wachstumsfugen gering, auch die Synthese der extrazellulären Knorpelmatrix. Danach kann nur eine verminderte Ossifikation erfolgen.

Im FGFR3 wird das hemmende (negative) Signal intrazellulär über den STAT1-Signalweg und den MAPK-Signalweg weitergeleitet.

Die Achondroplasie wird autosomal-dominant vererbt, das heißt, sie kann nur von selbst Betroffenen weitervererbt werden. Dies ist bei etwa 20 % der mit Achondroplasie geborenen Kindern der Fall. Bei den restlichen circa 80 % liegt eine Neumutation des FGFR3-Gens vor; der Kleinwuchs entsteht also unabhängig von der Größe der Eltern. Embryos mit homozygoter Mutation (sowohl die väterliche als auch die mütterliche Variante des Gens sind verändert) sind nicht lebensfähig und sterben kurz nach der Geburt oder bereits im Mutterleib (Thanatophore Dysplasie).

Diagnose und Differentialdiagnose

Klinisch zur Abgrenzung gegenüber Hypochondroplasie und Pseudoachondroplasie sind wichtige Aspekte der große Kopf (Megalenzephalie) mit Balkonstirn und flacher Nase, Prognathie.

Radiologische Kriterien sind:

• Verbreiterte Metaphysen bei normalen Epiphysen
• Überproportional verkürzter Humerus und Femur
• Schmales Kreuzbein, breite Beckenschaufel mit horizontalem und breitem Pfannendach
• Verschmälerter Abstand der Bogenwurzeln nach kaudal zunehmend, verkürzte Pedikel mit eventueller Spinalstenose, keilförmige Deformierung der Wirbelkörper
• Brachydaktylie mit Dreizackhand

Therapie

Eine Steigerung des Längenwachstums ist nur vor Wachstumsabschluss möglich, solange die Wachstumsfugen noch nicht geschlossen sind. Diese Möglichkeit besteht erst seit 2021. Nach Wachstumsabschluss bleibt neben der operativen Extremitätenverlängerung lediglich eine symptomatische Therapie. Bei funktionellen Behinderungen durch die Beinachsen- und Wirbelsäulenstellung sowie bei beginnenden Lähmungen können dekomprimierende und stabilisierende Eingriffe an der Wirbelsäule vorgenommen werden.

Siehe auch

• Pseudoachondroplasie
• Apert-Syndrom
• Kleinwuchs
• Achondrogenesie
• SADDAN-Dysplasie

Literatur

• W. Schuster, D. Färber (Hrsg.): Kinderradiologie. Bildgebende Diagnostik. Springer, 1996, ISBN 3-540-60224-0. 
• J. W. Spranger: Bone Dysplasias. Urban & Fischer, 2002, ISBN 3-437-21430-6. 

Weblinks

Commons: Achondroplasia – Sammlung von Bildern, Videos und Audiodateien

Wiktionary: Achondroplasie – Bedeutungserklärungen, Wortherkunft, Synonyme, Übersetzungen

• Achondroplasie. In: Online Mendelian Inheritance in Man. (englisch)

Einzelnachweise

1. ↑ J. M. Parrot: Les malformations achondrodysplasiques. In: Bulletins de la Société d’anthropologie de Paris, 1878.
2. Spranger, Menger, Meinecke, Zabel: Achondroplasie. In: BKMF (Hrsg.): Kleinwuchs - Gelbe Blätter. 1a. Bremen März 2007. 
   1. 1 2 S. 2.
   2. ↑ S. 7.
   3. ↑ S. 29.
3. ↑ E. Kaufmann: Untersuchungen über die sogenannte foetale Rachitis (Chondrodystrophia foetalis). Berlin, Reimer, 1892.
4. ↑ Bernhard Zabel: FGFR3-Mutationen als Ursache von Skelettdysplasien der Achondroplasie-Gruppe. In: Klaus Mohnike u. a.: Achondroplasie und Hypochondroplasie. 2. Auflage. ABW Wissenschaftsverlag, 2013, ISBN 978-3-940615-41-1, S. 3.
5. ↑ Francis Rousseau, Jacky Bonaventure, L Legeai-Mallet, A Pelet, J M Rozet, P Maroteaux, Martine Le Merrer, Arnold Munnich: Mutations in the gene encoding fibroblast growth factor receptor-3 in achondroplasia. In: Nature 371, 6494, 1994: 252–254. doi:10.1038/371252a0.
6. ↑ L M Thompson, S Plummer, M Schalling, M R Altherr, J F Gusella, D E Housman, J J Wasmuth: A gene encoding a fibroblast growth factor receptor isolated from the Huntington disease gene region of human chromosome 4. In: Genomics 11, 1991: 1133– 1142. doi:10.1016/0888-7543(91)90041-c.
7. ↑ C Bresch, Rudolf Hausmann: Klassische und molekulare Genetik. 2., erw Auflage. Springer; Berlin, Heidelberg 1970. → S. 243, Abb. 9,4 zeigt alle Kombinationen der vier DNA-Basen, die Codone für Aminosäuren ergeben. Damit hilft das Lehrbuch, die beiden alternativen Punktmutationen nachzuvollziehen.
8. ↑ Karrupiah Kannan, David Givol: FGF receptor mutations: Dimerization syndromes, cell growth suppression, and animal models. In: IUBMB Life 49, 3, 2000: 197–205. ← Lediglich Zusammenfassung.
9. 1 2 3 Heike Hoyer-Kuhn: Oral Infigratinib in Children with Achondroplasia – Targeted Treatment New England Journal of Medicine 2025, Band 392, Ausgabe 9 vom 27. Februar 2025, Seiten 920–922, doi:10.1056/NEJMc2504219
10. ↑ F. Hefti: Kinderorthopädie in der Praxis. Springer, 1998, ISBN 3-540-61480-X, S. 651.
11. ↑ Ravi Savarirayan, Josep Maria De Bergua, Paul Arundel, Jean Pierre Salles, Vrinda Saraff, Borja Delgado, Antonio Leiva-Gea, Daniela Rogoff et al.: Oral Infigratinib Therapy in Children with Achondroplasia. New England Journal of Medicine 2025, Band 392, Ausgabe 5 vom 27. Februar 2025, Seiten 865–874, doi:10.1056/NEJMoa2411790
12. ↑ Bittmann S. Oral Infigratinib Therapy in Children with Achondroplasia. N Engl J Med. 2025 Jun 19;392(23):2387-2388. doi:10.1056/NEJMc2504219. PMID 40532159

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