NFL
Beim NFL Draft 2013 wurde er in der ersten Runde als insgesamt Vierter von den Philadelphia Eagles ausgewählt und erhielt einen Vierjahresvertrag in der Höhe von 19,8 Millionen US-Dollar. Johnson konnte durch seine Leistungen in der Vorbereitung überzeugen und spielte in der Folge bereits in seiner Rookie-Saison alle 16 Partien als Starting Right Tackle.
2014 wurde er nach einem positiven Dopingtest für die ersten vier Partien gesperrt. Danach spielte er wieder auf mittlerweile gewohnt hohem Niveau, zumeist auf der rechten Seite, fallweise auch links, wenn es galt den verletzten Jason Peters zu ersetzen.
2016 unterbreiteten ihm die Eagles einen neuen Vertrag: 63 Millionen US-Dollar, 35,5 davon garantiert, für weitere sechs Jahre. Johnson wurde damit zum bestbezahlten Right Tackle der Liga. Überschattet wurde seine Spielzeit 2016 von einer weiteren Dopingsperre. Johnson musste zwangsweise zehn Spiele pausieren, nachdem verschiedene Versuche, das Startverbot doch noch abzuwehren, gescheitert waren. Die Saison 2017 war dagegen deutlich erfreulicher. Johnson wurde nicht nur erstmals in den Pro Bowl gewählt, er konnte auch mit den Eagles den Super Bowl LII gewinnen.
Im Laufe seiner Karriere lief Johnson in jedem seiner 171 NFL-Spiele als Starter auf. Sechsmal wurde er in den Pro Bowl gewählt (2017 bis 2019 und 2022 bis 2024). Neben drei Berufungen in das Second-Team All-Pro 2021, 2023 und 2024 schaffte er es 2017 und 2022 in das First-Team All-Pro. Sein Wert für das Team wird dadurch dokumentiert, dass die Eagles mit Johnson als Starter eine Bilanz von 122–63–1 erzielten und ohne ihn 18–30.
Thematisierung von psychischer Gesundheit im Leistungssport
Johnson, der über die Jahre unter verschiedenen Coaches konstant seine Leistung brachte, aber auch immer wieder mit Angstzuständen und Depressionen zu kämpfen hatte, machte sich einen Namen dadurch, dass er das Thema psychische Gesundheit im Sport offen ansprach. 2021 verpasste er drei Spiele, da er versucht hatte, die Einnahme eines Antidepressivums schrittweise zu reduzieren und anschließend unter schweren Entzugserscheinungen litt. Eine Knöchelverletzung und die damit verbundene Enttäuschung, den eigenen perfektionistischen Erwartungen nicht gerecht werden zu können, hatte zuvor eine psychische Krise ausgelöst. Sein offener Umgang damit nach seiner Rückkehr in den Spielerkader blieb nicht ohne Eindruck bei seinen Mitspielern. Wie es sein Teamkamerad Jordan Mailata in der Saison 2021 formulierte, wurde er „als Anlaufstelle für psychische Gesundheit“ in der Umkleidekabine der Eagles angesehen. Das löste laut ESPN einen Dominoeffekt in der gesamten NFL aus, da das Thema durch den offenen Umgang eines so prominenten Spielers wie Lane Johnson enttabuisiert wurde.
Am 6. Oktober 2026 erklärte er nach dem 3. Spieltag der Saison 2026 überraschend seinen Rücktritt.
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