MECR

Die mitochondriale trans-2-Enoyl-CoA-Reduktase (MECR) ist ein Enzym, das beim Menschen durch das Gen MECR kodiert wird. Sie gehört zur Enzymklasse der Oxidoreduktasen und katalysiert den letzten Schritt der mitochondrialen Fettsäuresynthese (mtFAS). Dabei macht MECR die an das mitochondriale Acyl-Carrier-Protein (mtACP) gebundene Fettsäure-Acylkette wieder für die Verlängerung verfügbar. MECR trägt dadurch zur mitochondrialen Atmung und oxidativen Phosphorylierung bei. Über die mitochondriale Rolle hinaus wurde eine cytosolische und nukleäre Isoform (cMECR) mit PPARα-abhängiger Transkription in Verbindung gebracht. Pathogene Varianten im Gen MECR verursachen das MEPAN-Syndrom.

Struktur

Das Gen MECR befindet sich auf Chromosom 1 am Genlocus p35.3 und umfasst 18 Exons. Durch alternatives Spleißen erzeugt es neun proteinkodierende mRNA-Transkripte, die fünf Isoformen der mitochondrialen trans-2-Enoyl-CoA-Reduktase (MECR) kodieren. Der cMECR-Isoform fehlt die N-terminale mitochondriale Zielsequenz und ist im Cytosol und Zellkern verortet.

MECR bildet ein Dimer mit einer gebogenen Substratbindungstasche zwischen den beiden Monomeren die Acylsubstrate mit Kohlenstoffkettenlängen von C4 bis C16 aufnehmen kann.

Reaktion

Die von MECR katalysierte Reaktion lässt sich wie folgt zusammenfassen:

trans-2-Enoyl-mtACP + NADPH + H⁺ → Acyl-mtACP + NADP⁺

Funktion

Das MECR-Gen kodiert die mitochondriale trans-2-Enoyl-CoA-Reduktase, die den letzten Schritt der mitochondrialen Fettsäuresynthese (mtFAS) katalysiert. Durch die Kondensation in der mtFAS entsteht eine ungesättigte, an mtACP gebundene Fettsäure-Acylkette. Sie muss durch Reduktions- und Dehydratisierungsreaktionen gesättigt werden, um wieder für den nächsten Verlängerungszyklus verfügbar zu sein. MECR schließt diesen Prozess ab, indem es die trans-Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 2 und 3 reduziert, wodurch eine gesättigte Acyl-mtACP-Spezies entsteht. NADPH, dessen Verfügbarkeit in Mitochondrien von NADK2 abhängt, liefert die erforderliche Reduktionskraft. Durch wiederholte Verlängerungszyklen erzeugt die mitochondriale Fettsäuresynthese Acyl-mtACP-Spezies mit Kettenlängen von C2 bis C16. Octanoyl-mtACP (C8) dient als Vorläufer für die Liponsäurebiosynthese und die anschließende Protein-Lipoylierung, die für mehrere mitochondriale Enzymkomplexe essenziell ist, darunter der Pyruvatdehydrogenase-Komplex, der 2-Oxoglutaratdehydrogenase-Komplex, der verzweigtkettige Alpha-Ketosäure-Dehydrogenase-Komplex, der 2-Oxoadipatdehydrogenase-Komplex und das Glycin-Spaltungssystem. Längerkettige Acyl-mtACP-Spezies interagieren mit LYRM-Proteinen, die für die Eisen-Schwefel-Cluster-Biogenese und den Zusammenbau der Atmungskette erforderlich sind. Darüber hinaus wurde die mtFAS mit der mitochondrialen Translation sowie mit den Konzentrationen von Polyamiden, darunter Spermidin und Spermin, und bioaktiven Lipiden wie Lysophospholipiden und Sphingolipiden in Verbindung gebracht.

Es wurde zudem berichtet, dass MECR an Transkriptionsfaktoren der PPAR-Familie bindet und die Transkription aktiviert, was auf eine mögliche Verbindung zwischen Genregulation im Zellkern und mtFAS hindeutet.

Klinische Relevanz

Pathogene Varianten im Gen MECR verursachen das MEPAN-Syndrom, eine seltene autosomal-rezessive mitochondriale Stoffwechselstörung, die durch im Kindesalter beginnende Dystonie, Optikusatrophie und Signalauffälligkeiten der Basalganglien in der MRT gekennzeichnet ist. Es wurde auch ein später beginnender Phänotyp mit LHON-ähnlicher Optikusneuropathie beschrieben, jedoch ohne Bewegungsstörung oder Signalauffälligkeiten der Basalganglien.

Siehe auch

ACSF3
Kombinierte Malon- und Methylmalonazidurie (CMAMMA)

Einzelnachweise

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Weitere Literatur

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[14] Claudio Fiorini, Andrea Degiorgi, Maria Lucia Cascavilla, Concetta Valentina Tropeano, Chiara La Morgia, Marco Battista, Danara Ormanbekova, Flavia Palombo, Michele Carbonelli, Francesco Bandello, Valerio Carelli, Alessandra Maresca, Piero Barboni, Enrico Baruffini, Leonardo Caporali: Recessive MECR pathogenic variants cause an LHON-like optic neuropathy. In: Journal of Medical Genetics. Band 61, Nr. 1, Januar 2024, ISSN 0022-2593, S. 93–101, doi:10.1136/jmg-2023-109340 (englisch).