MEPAN-Syndrom

Mitochondriale Enoyl-Reduktase-Protein-assoziierte Neurodegeneration (MePAN, MEPAN), auch als MEPAN-Syndrom bekannt, ist eine seltene genetische mitochondriale Stoffwechselstörung. Sie zeigt sich typischerweise in der frühen Kindheit mit Dystonie, Optikusatrophie und Signalauffälligkeiten der Basalganglien, jedoch wurde auch eine Form mit LHON-ähnlicher Optikusneuropathie beschrieben. Die Erkrankung wird durch pathogene Varianten im Gen MECR verursacht, das die mitochondriale trans-2-Enoyl-CoA-Reduktase (MECR) kodiert, jenes Enzym, das für den letzten Schritt der mitochondrialen Fettsäuresynthese (mtFAS) verantwortlich ist. MEPAN wurde erstmals 2016 von Heimer et al. beschrieben.

Symptome und Anzeichen

In der Literatur wurden die folgenden Symptome und Anzeichen beschrieben:

Die Bewegungsstörung beginnt typischerweise in der frühen Kindheit, meist im Alter zwischen 1 und 6,5 Jahren, und besteht vorwiegend aus Dystonie, die von Chorea und/oder Ataxie begleitet sein kann. Die Dysarthrie beeinträchtigt zunehmend die Sprechflüssigkeit und Sprachverständlichkeit. Die Optikusatrophie entwickelt sich tendenziell später, meist im Alter zwischen 4 und 12 Jahren.

Neben der klassischen früh beginnenden Verlaufsform umfasst das MECR-bezogene Krankheitsspektrum auch einen später beginnenden Phänotyp mit LHON-ähnlicher Optikusneuropathie, jedoch ohne die typische Bewegungsstörung und ohne Signalauffälligkeiten der Basalganglien.

Ursache

MEPAN ist eine angeborene autosomal-rezessive Stoffwechselstörung, die durch homozygote oder compound-heterozygote pathogene Varianten im Gen MECR verursacht wird. Das Gen befindet sich beim Menschen auf Chromosom 1 am Genlocus p35.3, umfasst 18 Exons und kodiert das Enzym mitochondriale trans-2-Enoyl-CoA-Reduktase (MECR). Durch alternatives Spleißen entstehen aus dem Gen neun proteinkodierende mRNA-Transkripte, die fünf MECR-Proteinisoformen kodieren. Bei MEPAN führen pathogene Varianten in MECR zu einer verminderten Enzymmenge oder zu instabilen Enzymformen, die fehlgefaltet oder verkürzt sein können. Es wird angenommen, dass ein vollständiger Funktionsverlust beim Menschen embryonal tödlich ist, da Mäuse mit vollständigem Mecr-Knockout die Embryonalentwicklung nicht überleben.

MEPAN kann bei Personen jeder ethnischen Herkunft auftreten, wurde jedoch häufiger bei Personen aschkenasisch-jüdischer Abstammung beschrieben. Orphanet ordnet MEPAN der Prävalenzkategorie von weniger als 1 Betroffener pro 1.000.000 Personen zu.

Pathophysiologie

MECR katalysiert den letzten Schritt der mitochondrialen Fettsäuresynthese. Dabei reduziert MECR unter Verwendung von NADPH trans-2-Enoyl-mtACP zu gesättigtem Acyl-mtACP und bereitet so die Acylkette auf eine weitere Verlängerungsrunde vor.

MECR kodiert das Enzym mitochondriale trans-2-Enoyl-CoA-Reduktase, das den letzten Schritt der mitochondrialen Fettsäuresynthese (mtFAS) katalysiert. Das Enzym schließt die Serie an Reaktionen ab, durch die die an mtACP gebundene ungesättigte Fettsäure-Acylkette wieder gesättigt wird. Dies macht die Fettsäure-Acylkette für den nächsten Verlängerungszyklus wieder verfügbar. NADPH, dessen Verfügbarkeit in Mitochondrien von NADK2 abhängt, liefert die hierfür erforderliche Reduktionskraft. Durch wiederholte Zyklen erzeugt die mitochondriale Fettsäuresynthese Acyl-mtACP-Spezies mit Kettenlängen von C2 bis C16. Die von MECR katalysierte Reaktion lässt sich wie folgt zusammenfassen:

trans-2-Enoyl-mtACP + NADPH + H+ → Acyl-mtACP + NADP+

Die entstehenden Acyl-mtACP-Spezies sind an mehreren mitochondrialen Prozessen beteiligt: Octanoyl-mtACP (C8) dient als Vorläufer für die Liponsäuresynthese und die anschließende Protein-Lipoylierung, während längerkettige Acyl-mtACP-Spezies an LYRM-Proteine binden, die am Zusammenbau der Atmungskette und der Eisen-Schwefel-Cluster-Biogenese beteiligt sind. Die mtFAS-Aktivität wurde außerdem mit der mitochondrialen Translation sowie mit den Konzentrationen von Polyaminen, darunter Spermidin und Spermin, und bioaktiven Lipiden wie Lysophospholipiden und Sphingolipiden in Verbindung gebracht.

Es wurde zudem berichtet, dass MECR an Transkriptionsfaktoren der PPAR-Familie bindet und die Transkription aktiviert, was auf eine mögliche Verbindung zwischen nukleärer Genregulation und mitochondrialer Fettsäuresynthese hindeutet.

Bei MEPAN beeinträchtigt die funktionsgestörte MECR die mitochondriale Fettsäuresynthese, was mit mehreren nachgeschalteten mitochondrialen Auffälligkeiten in Verbindung gebracht wurde. Hinweise auf eine beeinträchtigte Protein-Lipoylierung stammen von Patienten-Fibroblasten, die eine verminderte Lipoylierung von DLAT, einer Untereinheit des Pyruvatdehydrogenase-Komplexes, sowie von DLST zeigten, einer Untereinheit, die vom 2-Oxoglutaratdehydrogenase-Komplex und vom 2-Oxoadipatdehydrogenase-Komplex verwendet wird. Ein MEPAN-Mausmodell zeigte jedoch ein gewebespezifisches Muster mit verminderter Protein-Lipoylierung im Kleinhirn und in der Großhirnrinde, nicht jedoch in der Netzhaut. Dies deutet darauf hin, dass die Optikusneuropathie möglicherweise nicht durch eine beeinträchtigte Lipoylierung in der Netzhaut verursacht wird. Dasselbe Mausmodell deutet darauf hin, dass der Verlust der mtACP-Acylierung die Interaktion mit LYRM-Proteinen stört und dadurch sowohl die Eisen-Schwefel-Cluster-Zusammenbau-Maschinerie als auch die Bildung von Atmungskettenkomplexen und Superkomplexen beeinträchtigt. Passend zu einer beeinträchtigten Eisen-Schwefel-Cluster-Biogenese wurde auch berichtet, dass Patientenfibroblasten erhöhte Mengen an Eisen und Ceramiden anreichern. Es wird angenommen, dass die verminderte Aktivität des Eisen-Schwefel-Cluster-abhängigen Enzyms Aconitase eine Citratansammlung begünstigten und dadurch zu einer erhöhten De-novo-Ceramidsynthese führen könnte. In Fliegenmodellen unterdrückte eine Verringerung des Eisengehalts durch eine eisenarme Ernährung oder Chelatbildung oder eine pharmakologische Senkung der Ceramidspiegel neurodegenerative Phänotypen.

Im MEPAN-Mausmodell war die mitochondriale Atmung im Kleinhirn, nicht jedoch in der Großhirnrinde vermindert, was für eine regionsspezifische mitochondriale Funktionsstörung spricht, die auch mit dem vorwiegend motorischen Phänotyp im Einklang steht.

MECR wurde außerdem mit dem Stoffwechsel von Immunzellen in Verbindung gebracht, da ein T-Zell-spezifischer Verlust von Mecr bei Mäusen die Fitness aktivierter CD4+-T-Zellen und ihre Entzündungsfunktion beeinträchtigte, mit möglicher Relevanz für die Immunfunktion bei MEPAN-Patienten.

Diagnose

Ein Verdacht auf MEPAN ergibt sich aus dem klinischen Erscheinungsbild, insbesondere aus einer früh beginnenden Bewegungsstörung, Optikusatrophie und MRT-Signalauffälligkeiten der Basalganglien. Die Bestätigung erfordert eine molekulargenetische Untersuchung, die entweder als Einzelgenanalyse des MECR-Gens oder als phänotypbasiertes Multigen-Panel, etwa ein Dystonie-Panel, erfolgen kann. Wenn sich das klinische Erscheinungsbild nicht eindeutig von anderen im Kindesalter beginnenden Dystonien abgrenzen lässt, kann eine umfassendere genetische Untersuchung erfolgen, meist mittels Exomsequenzierung, aber auch mittels Genomsequenzierung. Die Diagnose wird gestellt, wenn das klinische Erscheinungsbild zu MEPAN passt und pathogene oder wahrscheinlich pathogene Varianten in beiden Kopien des MECR-Gens nachgewiesen werden.

Differentialdiagnose

Die Differentialdiagnose umfasst Erkrankungen mit überlappenden Merkmalen wie im Kindesalter beginnende Bewegungsstörungen, Signalveränderungen der Basalganglien in der MRT oder Optikusatrophie. Dazu gehören das Leigh-Syndrom, die Lebersche hereditäre Optikusneuropathie (LHON), Glutarazidurie Typ 1, D-2-Hydroxyglutarazidurie, biotin-thiamin-ansprechende Basalganglienerkrankung, Chorea Huntington, Chorea-Akanthozytose, dentatorubrale-pallidoluysische Atrophie (DRPLA), Morbus Wilson und Neurodegeneration mit Eisenablagerung im Gehirn (NBIA).

Behandlung

Eine heilende Behandlung für MEPAN ist bislang nicht etabliert. Dystonie kann mit Anticholinergika, Baclofen oder Benzodiazepinen behandelt werden, wobei Nebenwirkungen ihre Anwendung einschränken können. Bei zwei Kindern mit MEPAN und schwerer Dystonie, die sich mit Medikamenten nicht ausreichend behandeln ließ, wurde eine Tiefe Hirnstimulation (THS) mit individuell ausgewählten Stimulationszielen beschrieben, die mit verbesserten Dystonie-Scores einherging. Physiotherapie und Ergotherapie können zusammen mit Mobilitätshilfen dazu beitragen, den Bewegungsumfang, alltagspraktische Fähigkeiten und die Mobilität zu erhalten. Dysarthrie kann Logopädie oder unterstützte Kommunikationsgeräte erforderlich machen, während Sehbeeinträchtigungen mit Sehhilfen versorgt werden können.

Experimentelle Therapieansätze

Ein empirische Behandlung mit mitochondrialen Nahrungsergänzungsmitteln („Mito-Cocktail“) aus Coenzym Q10, Riboflavin, Thiamin, Alpha-Liponsäure, Octansäure, Vitamin E und Vitamin C wird in der Literatur erwähnt, ihre Wirksamkeit ist jedoch nicht belegt. Ein verwandter Ansatz mit Liponsäure und einer Formulanahrung mit hohem Gehalt an mittelkettigen Triglyceriden veränderte in einem Purkinje-Zell-spezifischen Mecr-Knockout-Mausmodell die Fettsäureprofile im Plasma und Kleinhirn, verhinderte jedoch weder den Verlust von Purkinje-Zellen noch die Neurodegeneration.

In der präklinischen Wirkstoffumwidmungsforschung wurden Echinocandine als mögliche Therapiekandidaten für MEPAN identifiziert. Dabei zeigte sich in Hefemodellen mit nachgebildeten menschlichen MECR-Varianten eine Rettung nur bei Missense-Varianten, bei denen ein gefaltetes MECR-Protein erhalten blieb. Unter den getesteten Echinocandinen zeigte Anidulafungin in Patientenfibroblasten die stärkste Verbesserung der mitochondrialen Funktion.

Eine präklinische Gentherapie für MEPAN, die auf einem selbstkomplementären AAV9-Vektor beruht, befindet sich in Entwicklung. Der Vektor soll MECR einschleusen und in Mausmodellen zu einer starken MECR-Proteinexpression in neuralem Gewebe führen.

Die präklinischen Forschung hat auch vorgeschlagen, ein durch Protein-Engineering verändertes bakterielles Lipoat-Protein-Ligase A (LplA)-Enzym, in die Mitochondrien menschlicher Zellen einzuschleusen, um die gestörte De-novo-Liponsäuresynthese zu umgehen. In menschlichen MECR-Knockout-Zellen, denen exogene Liponsäure zugeführt wurde, stellte dieser Ansatz die Protein-Lipoylierung wieder her und verbesserte die Zellatmung.

Siehe auch

Einzelnachweise

  1. 1 2 Shuangxi Zhang, Ruichen Liu, Quanyu Liu, Jiankang Liu, Jiangang Long, Le Shi: Mitochondrial fatty acid synthesis: The physiopathological role in cellular processes and human diseases. In: Genes & Diseases. Januar 2026, 102034, doi:10.1016/j.gendis.2026.102034 (elsevier.com).
  2. 1 2 Kaija J. Autio, Hennariikka Koivisto, Werner Schmitz, Anna Puronurmi, Heikki Tanila, Alexander J. Kastaniotis: Exploration of dietary interventions to treat mitochondrial fatty acid disorders in a mouse model. In: The Journal of Nutritional Biochemistry. Band 131, September 2024, S. 109692, doi:10.1016/j.jnutbio.2024.109692 (elsevier.com).
  3. 1 2 3 Nan Jia, Shuiqing Yu, Geng Zhang, Lin Li, Jiawei Wang, Chuntao Lai: Recurrent MECR R258W causes adult-onset optic atrophy: A case report. In: European Journal of Medical Genetics. Band 68, April 2024, S. 104917, doi:10.1016/j.ejmg.2024.104917 (elsevier.com).
  4. 1 2 3 Claudio Fiorini, Andrea Degiorgi, Maria Lucia Cascavilla, Concetta Valentina Tropeano, Chiara La Morgia, Marco Battista, Danara Ormanbekova, Flavia Palombo, Michele Carbonelli, Francesco Bandello, Valerio Carelli, Alessandra Maresca, Piero Barboni, Enrico Baruffini, Leonardo Caporali: Recessive MECR pathogenic variants cause an LHON-like optic neuropathy. In: Journal of Medical Genetics. Band 61, Nr. 1, Januar 2024, ISSN 0022-2593, S. 93–101, doi:10.1136/jmg-2023-109340, PMID 37734847, PMC 10804020 (freier Volltext) – (bmj.com).
  5. 1 2 Gali Heimer, Juha M. Kerätär, Lisa G. Riley, Shanti Balasubramaniam, Eran Eyal, Laura P. Pietikäinen, J. Kalervo Hiltunen, Dina Marek-Yagel, Jeffrey Hamada, Allison Gregory, Caleb Rogers, Penelope Hogarth, Martha A. Nance, Nechama Shalva, Alvit Veber, Michal Tzadok, Andreea Nissenkorn, Davide Tonduti, Florence Renaldo, Ichraf Kraoua, Celeste Panteghini, Lorella Valletta, Barbara Garavaglia, Mark J. Cowley, Velimir Gayevskiy, Tony Roscioli, Jonathon M. Silberstein, Chen Hoffmann, Annick Raas-Rothschild, Valeria Tiranti, Yair Anikster, John Christodoulou, Alexander J. Kastaniotis, Bruria Ben-Zeev, Susan J. Hayflick, Michael J. Bamshad, Suzanne M. Leal, Deborah A. Nickerson, Peter Anderson, Marcus Annable, Elizabeth Marchani Blue, Kati J. Buckingham, Jennifer Chin, Jessica X. Chong, Rodolfo Cornejo, Colleen P. Davis, Christopher Frazar, Zongxiao He, Gail P. Jarvik, Guillaume Jimenez, Eric Johanson, Tom Kolar, Stephanie A. Krauter, Daniel Luksic, Colby T. Marvin, Sean McGee, Daniel J. McGoldrick, Karynne Patterson, Marcos Perez, Sam W. Phillips, Jessica Pijoan, Peggy D. Robertson, Regie Santos-Cortez, Aditi Shankar, Krystal Slattery, Kathryn M. Shively, Deborah L. Siegel, Joshua D. Smith, Monica Tackett, Gao Wang, Marc Wegener, Jeffrey M. Weiss, Riana I. Wernick, Marsha M. Wheeler, Qian Yi: MECR Mutations Cause Childhood-Onset Dystonia and Optic Atrophy, a Mitochondrial Fatty Acid Synthesis Disorder. In: The American Journal of Human Genetics. Band 99, Nr. 6, Dezember 2016, S. 1229–1244, doi:10.1016/j.ajhg.2016.09.021, PMID 27817865, PMC 5142118 (freier Volltext) – (elsevier.com).
  6. 1 2 Riley J. Wedan, Jacob Z. Longenecker, Sara M. Nowinski: Mitochondrial fatty acid synthesis is an emergent central regulator of mammalian oxidative metabolism. In: Cell Metabolism. Band 36, Nr. 1, Januar 2024, S. 36–47, doi:10.1016/j.cmet.2023.11.017, PMID 38128528, PMC 10843818 (freier Volltext) – (elsevier.com).
  7. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 Gali Heimer, Allison Gregory, Penelope Hogarth, Susan Hayflick, Bruria Ben Zeev: MECR-Related Neurologic Disorder. In: GeneReviews®. University of Washington, Seattle, Seattle (WA) 9. Mai 2019, PMID 31070877 (nih.gov [abgerufen am 12. Mai 2026]).
  8. 1 2 MECR mitochondrial trans-2-enoyl-CoA reductase [Homo sapiens (human)] - Gene - NCBI. Abgerufen am 15. Mai 2026.
  9. 1 2 3 4 5 6 7 Deborah G. Murdock, Kevin A. Janssen, Kierstin Keller, Katherine L. Mitchell, Maina Beauplan, William T. O’Brien, Lia D’Alessandro, Jeffrey A. Haltom, Douglas C. Wallace: A mouse model of MEPAN demonstrates a role for mitochondrial fatty acid synthesis in iron–sulfur cluster and supercomplex formation. In: Proceedings of the National Academy of Sciences. Band 122, Nr. 40, 7. Oktober 2025, ISSN 0027-8424, doi:10.1073/pnas.2506761122, PMID 41021813, PMC 12519216 (freier Volltext) – (pnas.org).
  10. ↑ Orphanet: MEPAN syndrome. In: www.orpha.net. Abgerufen am 12. Mai 2026.
  11. 1 2 Sara M Nowinski, Ashley Solmonson, Scott F Rusin, J Alan Maschek, Claire L Bensard, Sarah Fogarty, Mi-Young Jeong, Sandra Lettlova, Jordan A Berg, Jeffrey T Morgan, Yeyun Ouyang, Bradley C Naylor, Joao A Paulo, Katsuhiko Funai, James E Cox, Steven P Gygi, Dennis R Winge, Ralph J DeBerardinis, Jared Rutter: Mitochondrial fatty acid synthesis coordinates oxidative metabolism in mammalian mitochondria. In: eLife. Band 9, 17. August 2020, ISSN 2050-084X, doi:10.7554/eLife.58041, PMID 32804083, PMC 7470841 (freier Volltext) – (elifesciences.org).
  12. 1 2 Riley J. Wedan, Sara M. Nowinski: Powering the powerhouse: Mitochondrial NADPH propels oxidative metabolism. In: Cell Chemical Biology. Band 32, Nr. 7, Juli 2025, ISSN 2451-9456, S. 902–904, doi:10.1016/j.chembiol.2025.06.006, PMID 40680726, PMC 12507123 (freier Volltext) – (elsevier.com).
  13. ↑ Dohun Kim, Rushendhiran Kesavan, Kevin Ryu, Trishna Dey, Austin Marckx, Cameron Menezes, Prakash P. Praharaj, Stewart Morley, Bookyung Ko, Mona H. Soflaee, Harrison J. Tom, Harrison Brown, Hieu S. Vu, Shih-Chia Tso, Chad A. Brautigam, Andrew Lemoff, Marcel Mettlen, Prashant Mishra, Feng Cai, Doug K. Allen, Gerta Hoxhaj: Mitochondrial NADPH fuels mitochondrial fatty acid synthesis and lipoylation to power oxidative metabolism. In: Nature Cell Biology. Band 27, Nr. 5, Mai 2025, ISSN 1476-4679, S. 790–800, doi:10.1038/s41556-025-01655-4, PMID 40258949, PMC 12331256 (freier Volltext) – (nature.com).
  14. ↑ Hayley B. Clay, Angelika K. Parl, Sabrina L. Mitchell, Larry Singh, Lauren N. Bell, Deborah G. Murdock: Altering the Mitochondrial Fatty Acid Synthesis (mtFASII) Pathway Modulates Cellular Metabolic States and Bioactive Lipid Profiles as Revealed by Metabolomic Profiling. In: PLOS ONE. Band 11, Nr. 3, 3. Oktober 2016, ISSN 1932-6203, S. e0151171, doi:10.1371/journal.pone.0151171, PMID 26963735, PMC 4786287 (freier Volltext) – (plos.org).
  15. ↑ Natalia S. Nemeria, Gary Gerfen, Pradeep Reddy Nareddy, Luying Yang, Xu Zhang, Michal Szostak, Frank Jordan: The mitochondrial 2-oxoadipate and 2-oxoglutarate dehydrogenase complexes share their E2 and E3 components for their function and both generate reactive oxygen species. In: Free Radical Biology and Medicine. Band 115, 1. Februar 2018, ISSN 0891-5849, S. 136–145, doi:10.1016/j.freeradbiomed.2017.11.018 (sciencedirect.com).
  16. 1 2 KayLee K Steiner, Arissa C Young, Andrew R Patterson, Ayaka Sugiura, McLane J Watson, Samuel E J Preston, Anton Zhelonkin, Erin Q Jennings, Channing Chi, Darren R Heintzman, Andrew P Pahnke, Yasmine T Toudji, Zaid Hatem, Matthew Z Madden, Emily N Arner, Allison E Sewell, Allison K Blount, Richmond Okparaugo, Emilia Fallman, Evan S Krystofiak, Ryan D Sheldon, Katherine N Gibson-Corley, Kelsey Voss, Sara M Nowinski, Russell G Jones, Denis A Mogilenko, Jeffrey C Rathmell: Mitochondrial fatty acid synthesis and MECR regulate CD4+ T cell function and oxidative metabolism. In: The Journal of Immunology. Band 214, Nr. 5, 1. Mai 2025, ISSN 0022-1767, S. 958–976, doi:10.1093/jimmun/vkaf034, PMID 40204636, PMC 12123211 (freier Volltext) – (oup.com).
  17. 1 2 Debdeep Dutta, Oguz Kanca, Seul Kee Byeon, Paul C. Marcogliese, Zhongyuan Zuo, Rishi V. Shridharan, Jun Hyoung Park, Undiagnosed Diseases Network, Guang Lin, Ming Ge, Gali Heimer, Jennefer N. Kohler, Matthew T. Wheeler, Benny A. Kaipparettu, Akhilesh Pandey, Hugo J. Bellen: Loss of Mitochondrial Enoyl CoA Reductase causes elevated ceramide levels and impairs iron metabolism. 15. April 2023, abgerufen am 15. Mai 2026 (englisch).
  18. 1 2 Jaya Nataraj, Jennifer A. MacLean, Jordan Davies, Joshua Kurtz, Amanda Salisbury, Mark A. Liker, Terence D. Sanger, Joffre Olaya: Application of deep brain stimulation for the treatment of childhood-onset dystonia in patients with MEPAN syndrome. In: Frontiers in Neurology. Band 14, 24. Januar 2024, ISSN 1664-2295, doi:10.3389/fneur.2023.1307595, PMID 38328756, PMC 10847241 (freier Volltext) – (frontiersin.org).
  19. 1 2 3 Ethan O. Perlstein: Repurposing is a gateway drug. In: Perlara’s Cure Odysseys. 6. Oktober 2024, abgerufen am 12. Mai 2026.
  20. 1 2 UMDF Announces $100k Award for MEPAN Research, Bringing Total Research Grants Awarded to More Than $1 Million in the Last Year. In: UMDF. 19. September 2024, abgerufen am 15. Mai 2026 (amerikanisches Englisch).
  21. 1 2 Nolan R. Bick, Margaret B. Dreishpoon, Ava Perry, Anna Rogachevskaya, Sylvia S. Bottomley, Mark D. Fleming, Sarah Ducamp, Peter Tsvetkov: Engineered bacterial lipoate protein ligase A (lplA) restores lipoylation in cell models of lipoylation deficiency. In: Journal of Biological Chemistry. Band 300, Nr. 12, Dezember 2024, ISSN 0021-9258, S. 107995, doi:10.1016/j.jbc.2024.107995, PMID 39547509, PMC 11665675 (freier Volltext) – (elsevier.com).
Dieser Artikel behandelt ein Gesundheitsthema. Er dient weder der Selbstdiagnose noch wird dadurch eine Diagnose durch einen Arzt ersetzt. Bitte hierzu den Hinweis zu Gesundheitsthemen beachten!