Marginalzonen-Lymphom

Das Marginalzonen-Lymphom (engl. marginal-zone lymphoma, MZL) ist ein langsam wachsendes (indolentes) Non-Hodgkin-Lymphom, das von B-Lymphozyten ausgeht und in der Regel eine gute Prognose hat.

Es ist nicht mit dem hochaggressiven Mantelzelllymphom zu verwechseln, das auch ein Non-Hodgkin-Lymphom der B-Lymphozyten ist.

Epidemiologie

Während in Deutschland jährlich etwa 10–15 Non-Hodgkin-Lymphome pro 100.000 Personen auftreten, sind die Marginalzonen-Lymphome mit 5–17 % die zweithäufigste indolente Form. In den USA wurden 2016 7.460 Marginalzonen-Lymphome registriert. Sie treten in der Regel bei älteren Menschen auf, die Diagnose wird im Median mit 60 Jahren gestellt. Männer sind etwas häufiger betroffen.

Es gibt Hinweise, dass das nodale Marginalzonen-Lymphom häufiger bei Menschen auftritt, die in der metallverarbeitenden Industrie arbeiten, während bei der Milz-Form ein höheres Risiko bei Asthma und Verwendung von Haarfärbemitteln gefunden wurde.

Subtypen

Es gibt drei Subtypen, die nach ihrer Lokalisation unterschieden werden:

In einigen Fällen treten Marginalzonen-Lymphome an mehreren Lokalisationen (multifokal) auf und eine Zuordnung zu einem Subtyp ist nicht immer möglich.

Einige Autoren postulieren einen vierten eigenständigen kutanen Subtypen, in den meisten Klassifikationen ist dieser jedoch Teil der extranodalen Form, als skin-associated lymphoid tissue lymphoma.

Pathologie

Histologie eines normalen Lymphfollikels mit der Marginalzone, die der Mantelzone aufliegt

Das Marginalzonen-Lymphom geht von B-Lymphozyten der namensgebenden Marginalzone in lymphatischen Geweben aus. Die Marginalzone liegt der Mantelzone auf, die wiederum Teil eines Lymphfollikels ist, das in jedem lymphatischen Gewebe vorkommt. Die Marginalzonen-B-Lymphozyten stellen eine eigene B-Lymphozyten-Form (MZ-B-Zellen) der angeborenen Immunantwort dar und sind bei der frühen Aktivierung bei bakteriellen Infekten aktiv. Sie bilden große Mengen an Immunglobulin M.

Chronische Infekte können ein Marginalzonen-Lymphom auslösen. Dies gilt besonders für die gastralen MALT-Lymphome, bei denen in 2/3 aller Fälle eine Helicobacter-pylori-Infektion vorliegt. Chlamydophila psittaci wird vermehrt bei Marginalzonen-Lymphomen der Schleimhäute und der Bindegewebe um die Augen („ocular adnexa“) gefunden, Borrelia burgdorferi bei kutaner Lokalisation und Achronobacter xylosoxidans bei einer Lokalisation in der Lunge. Hepatitis-C-Virus-Infektionen sind mit Marginalzonen-Lymphomen der Milz assoziiert.

Auch bei Autoimmunerkrankungen finden sich Marginalzonen-Lymphome häufiger, so beim Systemischen Lupus erythematodus. Auch beim Sjögren-Syndrom finden sich vermehrt Marginalzonen-Lymphome vor allem in den Speicheldrüsen, und bei der Hashimoto-Thyreoiditis in der Schilddrüse.

Klinik

Durch das indolente, also langsam fortschreitende Wachstum können Marginalzonen-Lymphome über viele Jahre ohne Symptome bleiben. Mit zunehmender Tumorlast und Verdrängung des normalen Gewebes kann es zu lokalen Symptomen kommen. Diese sind vom Subtyp abhängig:

Daneben kann es zu allgemeinen unspezifischen Symptomen kommen, den sog. „B-Symptomen“ mit Fieber, ungewollter Gewichtsabnahme und Nachtschweiß. Auch eine Zytopenie kann auftreten.

Auch zeigt sich gelegentlich ein Erythem der Haut. Beobachtet werden auch vermehrt Müdigkeit und Antriebsverlust, was aber ebenso wenig spezifisch ist.

Diagnose

Zur Diagnosestellung ist eine Gewebeentnahme (Biopsie) notwendig, v. a. zur Abgrenzung zu anderen B-Zell-Lymphomen, die nicht immer einfach ist.

In der Immunhistochemie sind die generellen B-Zell-Marker CD19, CD20, CD22 und CD79a positiv, hingegen sind CD5, CD10 und CD23 negativ.

Zur Diagnose zählt auch das Staging, um die Größe, Ausbreitung und Aggressivität des Marginalzonen-Lymphoms zu beurteilen. Dafür können je nach Subtyp eine Knochenmarkbiopsie, Röntgenaufnahmen des Thorax und besonders beim MALT-Lymphom Magenspiegelung (Gastroskopie) und Darmspiegelung (Koloskopie) sowie Ultraschall-Untersuchungen notwendig sein. Auch ein PET-Scan kann hilfreich sein.

Das seltene nodale Marginalzonen-Lymphom wird wie das ähnliche follikuläre Lymphom meist nach der Ann-Arbor-Klassifikation eingeteilt. Beim gastrointestinalen MALT-Lymphom wird oft das Lugano-System oder die Paris-Klassifikation zum Staging eingesetzt.

Beim Marginalzonen-Lymphom der Milz finden sich manchmal charakteristische Lymphozyten im peripheren Ausstrich, die bipolare zytoplasmatische villöse Ausziehungen und runde Zellkerne aufweisen und pathognomonisch sind.

Prognose

Marginalzonen-Lymphome haben für Lymphome generell eine exzellente Prognose mit mehr als der Hälfte Überlebender nach zehn Jahren nach Diagnosestellung.

Eine Transformation in ein aggressives Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom kann auftreten, mit einer Inzidenz von 3–8 % innerhalb der ersten zehn Jahre nach Diagnosestellung:

Therapie

Die Therapie hängt von vielen Faktoren ab, vor allem vom Staging, vom Subtyp bzw. der primären Lokalisation, und aufgrund es oft höheren Alters auch vom allgemeinen Gesundheitszustand und von Begleiterkrankungen. Allgemein kann die Therapie danach stratifiziert werden, ob ein lokales oder ein fortgeschrittenes symptomatisches Marginalzonen-Lymphom vorliegt.

Eine Sonderform ist das Helicobacter-pylori-assoziierte MALT-Lymphom, das in vielen Fällen durch eine Eradikation des Helicobacter pylori behandelt werden kann. Auch beim splenischen Marginalzonen-Lymphom wurde bei wenigen Patienten mit Hepatitis-C-Virus-Infektion eine erfolgreiche Behandlung durch eine antivirale Therapie berichtet.

Bei der lokalen Form ist auch eine fokussierte Strahlentherapie ein kurative Behandlung, die prinzipiell in allen Gewebe-Lokalisationen angewandt werden kann.

Bei lokalem Auftreten ist weiterhin eine chirurgische Entfernung möglich, etwa der betroffenen Lymphknoten oder Speicheldrüsen. Bevor Rituximab die Therapie revolutioniert hat, war die Milzentfernung (Splenektomie) die Standardtherapie beim Marginalzonen-Lymphom der Milz, nun wird sie eher bei Versagen der primären Therapie eingesetzt.

In vielen Fällen besteht trotz eines fortgeschrittenen Stadiums keine Symptomatik, so dass oftmals keine Therapie eingeleitet wird, sondern in regelmäßigen Abständen kontrolliert wird. Dies wird im Englischen gern als watch and wait oder watchfull waiting bezeichnet.

Liegen im fortgeschrittenen Stadium jedoch lokale oder allgemeine Symptome vor, wie B-Symptome, wird eine Therapie notwendig. Therapiestandard ist heute die Immuntherapie allein oder in Kombination mit einer Chemotherapie.

Das am häufigsten eingesetzte Mittel ist der monoklonale Antikörper Rituximab, der gegen das Oberflächenantigen CD20 gerichtet ist, das auf allen B-Lymphozyten und damit auch auf den Marginalzonen-Lymphomzellen vorkommt.

Häufig wird Rituxumab mit einem Chmeotherapeutikum kombiniert, besonders oft mit Bendamustin. Auch bei einem großen fortgeschrittenen Marginalzonen-Lymphom ist eine vier- bis sechsmonatige Therapie mit Rituximab und Bendamustin oft erfolgreich, mit über 90 % dauerhaftem Ansprechen und über zwei Drittel der Patienten noch nach vier Jahren in Remission. Bendamustin erhöht aber das Risiko für Infektionen und führt häufig zu einer Panzytopenie.

Andere Immuntherapeutika, die zum Einsatz kommen, sind Bruton-Tyrosinkinase (BTK)-Inhibitoren wie Ibrutinib oder BCL2-Inhibitoren wie Venetoclax. Auch drei Phosphoinositid-3-Kinasen (PI3K)-Inhibitoren wurden bis 2022 von der amerikanischen FDA für refraktäre oder rezidivierte Marginalzonen-Lymphome zugelassen: der PI3Kδ-Inhibior Idelalisib war der erste dieser Gruppe, es folgten der Pan-PI3K-Inhibitor Copanlisib und Umbralisib als dualer PI3Kδ- und Caseinkinasen-1-ε-Inhibitor, der bereits ein Jahr später seien Zulassung wieder verlor. Auch Parsaclisin und Zandelisib sind PI3K-Inhibitoren, deren Wirkung untersucht wird, die aber noch nicht zugelassen sind (Stand 2022).

Als Chemotherapeutika kommen auch Chlorambucil in Frage, früher allein oder in Kombination mit anderen Chemotherapeutika, heute immer mit einem Immuntherapeutikum, meistens mit Rituximab.

Bei fortgeschrittenen Formen kann auch eine Kombinations-Chemotherapie eingeleitet werden, wie sie auch bei aggressiveren Lymphomen Verwendung findet. Besonders „R-CVP“ mit Rituximab, Cyclophosphamid, Vincristin und Prednisolon oder „R-CHOP“ zusätzlich mit Doxorubicin werden oft verwendet.

Weiterhin gibt es auch Einzelerfahrungen mit der CAR-T-Zell-Therapie, die aber eher bei aggressiven Lymphomformen ihren Platz hat. So wird Axicabtagen Ciloleucel bei rezidivierenden oder therapierefraktären indolenten B-Zell-Lymphomen getestet, bei allerdings hoher neurologischer Toxizität und bisher eher enttäuschenden Ergebnissen.

Auch eine Kombination aus Rituximab und Lenalidomid, einem bei multiplem Myelom erfolgreich eingesetzten Immunmodulator, zeigen in einzelnen Studien eine gute Wirkung.

Daneben gibt es zahlreiche neue Wirkstoffe und Kombinationen, mit denen erste Studien begonnen wurden, so durch die „German Lymphoma Alliance e.V.“ unter anderem Pembrolizumab und Obinututzumab.

Literatur