Pax-Gen

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Pax-Gene (Abk. für Paired-box-Gene) kodieren für eine Familie von gewebespezifischen Transkriptionsfaktoren, die durch eine sogenannte Paired-Domäne ausgezeichnet sind. Diese kodiert eine besondere Bindungsstelle an den DNA-Strang. Wie alle Transkriptionsfaktoren binden PAX-Proteine an die DNA, wodurch jeweils bestimmte Gene aktiviert oder ausgeschaltet werden.

Bei Wirbeltieren, einschließlich des Menschen, gibt es neun PAX-Proteine, die in vier Subfamilien (oder Gruppen) unterteilt werden. Die Paired-Domäne ist kennzeichnend für alle PAX-Proteine. Bei sieben der neun ist zusätzlich zur Paired-Domäne eine Homöodomäne vorhanden, die ebenfalls eine Bindungsstelle an den DNA-Strang kodiert. Eine vollständige Homöodomäne ist bei PAX 3, 4, 6 und 7 ausgebildet. PAX 2, 5 und 8 besitzen eine verkürzte Homöodomäne. Außerdem ist meist ein aus acht Aminosäuren bestehendes, Oktapeptid genanntes Sequenzmotiv vorhanden, dieses fehlt den PAX-Proteinen der Subfamilie 4, also PAX 4 und PAX 6.

Pax-Proteine sind bei der Embryogenese von Tieren, einschließlich des Menschen, wichtig für die Differenzierung der Gewebe. Sie sind ebenfalls wichtig für die epimorphen Regeneration verlorengegangener Körperteile bei den Tieren, die dazu imstande sind.

Entdeckung und funktionelle Charakterisierung bei Wirbeltieren

Die Paired-Domäne wurde erstmals 1987 im Segmentierungsgen paired der Fruchtfliege Drosophila melanogaster beschrieben. 1988 isolierten und charakterisierten Peter Gruss und seine Mitarbeiter erstmals Mitglieder der Pax-Genfamilie bei Wirbeltieren. Ihre Untersuchungen belegten die Existenz einer Familie von Genen mit einer evolutionär konservierten Paired-Box-Sequenz und zeigten, dass diese Gene während der Embryonalentwicklung in charakteristischen räumlichen und zeitlichen Mustern exprimiert werden. Diese Ergebnisse lieferten frühe Hinweise auf die Bedeutung der Pax-Gene für die genetische Steuerung der Gewebe- und Organentwicklung.

In anschließenden Untersuchungen klärten Gruss und seine Mitarbeiter wesentliche Funktionen einzelner Pax-Gene während der Embryonalentwicklung auf. Die genetische Analyse der Mausmutante undulated zeigte, dass eine Mutation im Pax1-Gen zu Fehlbildungen der Wirbelsäule führt. Damit wurde ein direkter Zusammenhang zwischen einem Pax-Gen und der Entwicklung des Achsenskeletts nachgewiesen.

Weitere Arbeiten führten zur Identifizierung und Charakterisierung von Pax6 und zeigten dessen Expression im sich entwickelnden zentralen Nervensystem und Auge. Spätere Untersuchungen etablierten Pax6 als einen zentralen Regulator der Augenentwicklung und der neuronalen Differenzierung.

Untersuchungen zur Entwicklung der Bauchspeicheldrüse zeigten weitere Funktionen von Pax-Genen bei der Festlegung unterschiedlicher hormonproduzierender Zelltypen. Durch gezielte Inaktivierung von Pax4 wurde nachgewiesen, dass dieses Gen für die Differenzierung insulinproduzierender Betazellen erforderlich ist. Pax6 erwies sich dagegen als notwendig für die Entwicklung glukagonproduzierender Alphazelle.

Spätere Untersuchungen identifizierten das antagonistische Zusammenspiel der Transkriptionsfaktoren Pax4 und Arx bei der Entwicklung des endokrinen Pankreas. Ihre entgegengesetzten regulatorischen Funktionen tragen dazu bei, die Identität unterschiedlicher hormonproduzierender Zellpopulationen innerhalb der Langerhans-Inseln festzulegen. Die Inaktivierung des Pax8-Gens in Mäusen zeigte, das das Pax8 für die Differenzierung der Hormon-produzierenden Follikelulären Zellen der Schilddrüsen notwendig ist.

Diese Arbeiten trugen wesentlich zum Verständnis der Pax-Gene als Regulatoren der Embryonalentwicklung, Organbildung und Zelldifferenzierung bei.

Innerhalb der Klasse der Säugetiere gibt es vier wohldefinierte Gruppen von Pax-Genen:

Pax-Gene wurden mit folgenden Erkrankungen beim Menschen im Zusammenhang gebracht.

Siehe auch

Literatur

Einzelnachweise

  1. ↑ Urban Deutsch, Gregory R. Dressler, Peter Gruss: Pax 1, a member of a paired box homologous murine gene family, is expressed in segmented structures during development. In: Cell. Band 53, Nr. 4, Mai 1988, S. 617–625, doi:10.1016/0092-8674(88)90577-6 (elsevier.com).
  2. ↑ Rudi Balling, Urban Deutsch, Peter Gruss: undulated, a mutation affecting the development of the mouse skeleton, has a point mutation in the paired box of Pax 1. In: Cell. Band 55, Nr. 3, November 1988, S. 531–535, doi:10.1016/0092-8674(88)90039-6 (elsevier.com).
  3. ↑ Claudia Walther, Peter Gruss: Pax-6 , a murine paired box gene, is expressed in the developing CNS. In: Development. Band 113, Nr. 4, 1. Dezember 1991, ISSN 0950-1991, S. 1435–1449, doi:10.1242/dev.113.4.1435 (biologists.com).
  4. ↑ Beatriz Sosa-Pineda, Kamal Chowdhury, Miguel Torres, Guillermo Oliver, Peter Gruss: The Pax4 gene is essential for differentiation of insulin-producing β cells in the mammalian pancreas. In: Nature. Band 386, Nr. 6623, März 1997, ISSN 0028-0836, S. 399–402, doi:10.1038/386399a0 (nature.com).
  5. ↑ Luc St-Onge, Beatriz Sosa-Pineda, Kamal Chowdhury, Ahmed Mansouri, Peter Gruss: Pax6 is required for differentiation of glucagon-producing α-cells in mouse pancreas. In: Nature. Band 387, Nr. 6631, Mai 1997, ISSN 0028-0836, S. 406–409, doi:10.1038/387406a0 (nature.com).
  6. ↑ Patrick Collombat, Ahmed Mansouri, Jacob Hecksher-Sørensen, Palle Serup, Jens Krull, Gerard Gradwohl, Peter Gruss: Opposing actions of Arx and Pax4 in endocrine pancreas development. In: Genes & Development. Band 17, Nr. 20, 15. Oktober 2003, ISSN 0890-9369, S. 2591–2603, doi:10.1101/gad.269003 (cshlp.org).
  7. ↑ Ahmed Mansouri, Kamal Chowdhury, Peter Gruss: Follicular cells of the thyroid gland require Pax8 gene function. In: Nature Genetics. Band 19, Nr. 1, Mai 1998, ISSN 1061-4036, S. 87–90, doi:10.1038/ng0598-87 (nature.com).