Shearinin D

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Strukturformel
Strukturformel von Shearinin D
Allgemeines
Name Shearinin D
Andere Namen

(1S,4R,5S,16R,17S,23S,26S,30R) -17,26-Dihydroxy- 4,5,13,13,15,15,31,31- octamethyl-14,32,33- trioxa-7azanonacyclo [28.2.1.01,27.04,26.05, 23.06,21.08,20.010,18.011,16] tritriaconta-6(21),8,10(18),11,19,27- hexaen-29-one

Summenformel C37H45NO6
Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer 925427-34-5
PubChem 16104602
Wikidata Q75066858
Eigenschaften
Molare Masse 599,8 g·mol−1
Sicherheitshinweise
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung
keine Einstufung verfügbar
Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen (0 °C, 1000 hPa).

Shearinin D ist ein in Pilzen natürlich vorkommender Sekundärmetabolit und gehört, wie einige andere natürlich vorkommende Sekundärmetaboliten auch, den Indol-Diterpenen (IDT) an.

Vorkommen und Biosynthese

Erstmals isoliert wurde Shearinin D aus dem Pilz Penicillium janthinellum, welcher unter anderem aus der Mangrovenpflanze Aegicceras corniculatum (auch „Flussmangrove“ genannt) gewonnen werden konnte. Shearinin D wird natürlicherweise von verschiedenen Arten der Gattung Penicillium und deren teleomorphen Formen (Eupenicillium) gebildet. Es handelt sich um klassische Produzenten von Indol-Diterpenoiden (Indol-Diterpen-Alkaloide), darunter auch verwandte Stoffe wie Paspalin, Paspallinin und andere Shearinine. Diese Verbindungen entstehen durch die Verknüpfung von Indol-Derivaten mit Farnesylpyrophosphat (FPP), Geranylgeranylpyrophosphat (GGPP) oder anderen Isoprenoiden und werden häufig in Pilzen gebildet.

Die Biosynthese von Shearinin D wurde mithilfe eines heterologen Expressionssystems in Aspergillus oryzae detailliert untersucht. Der Prozess basiert auf der Aktivität von mehreren Genen aus dem sogenannten Jan-Gencluster.

Struktur

Shearinin D besitzt ein komplexes polycyclisches Gerüst, das durch mehrere enzymatisch katalysierte Schritte entsteht, darunter Prenylierungen und oxidative Zyklisierungen. Zusätzlich enthält die Struktur mehrere funktionelle Gruppen wie Hydroxygruppen und Ethergruppen, die durch nachgeschaltete Oxidationen eingeführt werden. Die Struktur weist somit sowohl aromatische als auch aliphatische Elemente auf und kombiniert ein indolisches Stickstoffatom mit einem hochgradig oxygenierten Kohlenstoffgerüst.

Biochemische Aktivität

Obwohl Shearinin D noch nicht vollständig pharmakologisch charakterisiert ist, zeigen viele Verbindungen dieser Stoffklasse neuroaktive Eigenschaften (z. B. Modulation ionischer Kanäle), zytotoxische Effekte, eine antimikrobielle Wirkung oder Mykotoxizität.

Wirkung auf Nervenzellen

Shearinin D besitzt die Fähigkeit in vitro die BKCa-Kanäle zu blockieren, die zentral für neuronale Signalweiterleitung sind. Diese Eigenschaft ist essenziell für die Therapie von neurologischen Erkrankungen wie Epilepsie, Hypertonie und erektiler Dysfunktion. Es wird vermutet, dass Shearinin D den Abfluss von Kalium blockiert, wodurch die Zelle länger elektrisch erregt bleibt.

Bislang fehlen in-vivo-Studien, welche die Wirksamkeit und Sicherheit von Shearinin D, insbesondere in Bezug auf die Selektivität gegenüber gesunden Zellen und die Überwindung der Blut-Hirn-Schranke aufzeigen.

Wirkung auf Krebszellen

Shearinin D zeigt in Labortests die Fähigkeit Apoptose in menschlichen Leukämiezellen (HL-60) zu induzieren. Die Wirkung von Shearinin D beruht vor allem auf der Störung der Mitochondrien. Dabei kann das Molekül die Mitochondrienmembran destabilisieren, was zur Freisetzung von Cytochrom C führt – einem Protein, das die Aktivierung einer Kaskade von Enzymen, den sogenannten Caspasen, auslöst. Caspasen sind spezialisierte Proteasen, die die Zellstruktur gezielt abbauen und so den Zelltod einleiten.

Die Apoptose wird nicht nur durch mitochondrische Dysfunktion ausgelöst, sondern auch über die Blockade von BKCa-Kanäle. Diese Kanäle regulieren ebenfalls das Zellvolumen und Membranpotentiale, welche eine wichtige Rolle bei Migration und Proliferation von Tumorzellen spielen. Ihre Hemmung kann das ionische Gleichgewicht stören, Signalwege aktivieren und damit ebenfalls Apoptose auslösen.

Zusätzlich erzeugt Shearinin D oxidativen Stress durch die Bildung einer reaktiven Sauerstoffspezies (ROS), wodurch DNA, Proteine und Membrane geschädigt werden. Die Zelle erkennt diese Schäden als kritisch und aktiviert ebenfalls die Apoptose.

Shearinin D selbst wird daher als möglicher Kandidat für die weitere pharmakologische Forschung betrachtet.

Einzelnachweise

  1. ↑ Dieser Stoff wurde in Bezug auf seine Gefährlichkeit entweder noch nicht eingestuft oder eine verlässliche und zitierfähige Quelle hierzu wurde noch nicht gefunden.
  2. 1 2 Jingwen Niu, Jianzhao Qi, Pengchao Wang, Chengwei Liu, Jin-ming Gao: The chemical structures and biological activities of indole diterpenoids. In: Natural Products and Bioprospecting. Band 13, Nr. 1, 3. Januar 2023, S. 3, doi:10.1007/s13659-022-00368-7, PMID 36595079, PMC 9810782 (freier Volltext).
  3. ↑ Olga F. Smetanina, Anatoly I. Kalinovsky, Yuliya V. Khudyakova, Mikhail V. Pivkin, Pavel S. Dmitrenok, Sergey N. Fedorov, Hong Ji, Jong-Young Kwak, Tatyana A. Kuznetsova: Indole Alkaloids Produced by a Marine Fungus Isolate of Penicillium janthinellum Biourge. In: Journal of Natural Products. Band 70, Nr. 6, 1. Juni 2007, S. 906–909, doi:10.1021/np060396d.
  4. 1 2 Minjuan Xu, Guido Gessner, Ingrid Groth, Corinna Lange, Arnulf Christner, Torsten Bruhn, Zhiwei Deng, Xiang Li, Stefan H. Heinemann, Susanne Grabley, Gerhard Bringmann, Isabel Sattler, Wenhan Lin: Shearinines D–K, new indole triterpenoids from an endophytic Penicillium sp. (strain HKI0459) with blocking activity on large-conductance calcium-activated potassium channels. In: Tetrahedron. Band 63, Nr. 2, 8. Januar 2007, S. 435–444, doi:10.1016/j.tet.2006.10.050.
  5. ↑ Gilbert N. Belofsky, James B. Gloer, Donald T. Wicklow, Patrick F. Dowd: Antiinsectan alkaloids: Shearinines A-C and a new paxilline derivative from the ascostromata of Eupenicillium shearii. In: Tetrahedron. Band 51, Nr. 14, 3. April 1995, S. 3959–3968, doi:10.1016/0040-4020(95)00138-X.
  6. 1 2 3 4 5 Chengwei Liu, Atsushi Minami, Tohru Dairi, Katsuya Gomi, Barry Scott, Hideaki Oikawa: Biosynthesis of Shearinine: Diversification of a Tandem Prenyl Moiety of Fungal Indole Diterpenes. In: Organic Letters. Band 18, Nr. 19, 7. Oktober 2016, S. 5026–5029, doi:10.1021/acs.orglett.6b02482.
  7. ↑ Gilbert N. Belofsky, James B. Gloer, Donald T. Wicklow, Patrick F. Dowd: Antiinsectan alkaloids: Shearinines A-C and a new paxilline derivative from the ascostromata of Eupenicillium shearii. In: Tetrahedron. Band 51, Nr. 14, 3. April 1995, S. 3959–3968, doi:10.1016/0040-4020(95)00138-X.
  8. 1 2 3 Christian Hertweck, Isabel Sattler: HKI Research Report 2006/2007. (PDF) In: leibniz-hki.de. Leibniz-Institut für Naturstoff-Forschung und Infektionsbiologie (HKI), Jena, 2007, S. 28–31, abgerufen am 7. September 2025.
  9. 1 2 3 4 5 6 7 Nelson Gomes, Florence Lefranc, Anake Kijjoa, Robert Kiss: Can Some Marine-Derived Fungal Metabolites Become Actual Anticancer Agents? In: Marine Drugs. Band 13, Nr. 6, 19. Juni 2015, S. 3950–3991, doi:10.3390/md13063950, PMID 26090846, PMC 4483665 (freier Volltext).