Silvestrol

Strukturformel
Allgemeines
Name	Silvestrol
Andere Namen	Methyl-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-6-{[(3R,6R)-6-[(1R)-1,2-dihydroxyethyl]-3-methoxy-1,4-dioxan-2-yl]oxy}-1,8b-dihydroxy-8-methoxy-3a-(4-methoxyphenyl)-3-phenyl-2,3-dihydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-2-carboxylat; (–)-Silvestrol;
Summenformel	C34H38O13
Externe Identifikatoren/Datenbanken
PubChem	11787114
ChemSpider	9961792
Wikidata	Q27135085
Arzneistoffangaben
Wirkmechanismus	eIF4A-Inhibitor
Eigenschaften
Molare Masse	654,66 g·mol−1
Dichte	1,45 g·cm−3
Schmelzpunkt	120–122 °C
Sicherheitshinweise
	GHS-Gefahrstoffkennzeichnung; keine Einstufung verfügbar
	GHS-Gefahrstoffkennzeichnung; keine Einstufung verfügbar
	Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen (0 °C, 1000 hPa).

Silvestrol ist ein Naturstoff aus der Gruppe der Cyclopenta[b]benzofurane.

Vorkommen

Silvestrol und verschiedene Derivate können aus Früchten und Zweigen der tropischen Pflanze Aglaia foveolata und verwandten Arten extrahiert werden. Die Gattung Aglaia gehört zur Familie der Mahagonigewächse („Meliaceae“), die hauptsächlich in Indonesien und in Malaysia endemisch sind.

Eigenschaften

Silvestrol ist ein spezifischer und potenter Inhibitor der RNA-Helikase eIF4A, ein Enzym, das an der Einleitung der Translation (im Rahmen der Proteinbiosynthese) beteiligt ist und RNA-Sekundärstrukturen in messenger RNAs (mRNAs) mit Cap-Struktur entwindet. Dadurch wird ein Andocken der kleinen ribosomalen Untereinheit an der mRNA ermöglicht. Insbesondere einige mRNAs von Protoonkogenen und virale mRNAs benötigen die Helikase-Aktivität von eIF4A für ihre Proteinbiosynthese.

Anwendungen

In der präklinischen Krebsforschung wird Silvestrol seit einigen Jahren zur Hemmung des Tumorzellwachstums in humanen Zellkulturen und in Tumormausmodellen eingesetzt. Silvestrol zeigt dabei eine geringe Zytotoxizität gegenüber gesunden Zellen.

In einer Studie von 2017 mit Ebola-infizierten menschlichen Zellen wurde gezeigt, dass Silvestrol in primären humanen Makrophagen und in der Zelllinie Huh-7 (isoliert aus humanem Leberkarzinom) wirksam die Viruslast verringern kann und die Produktion viraler Proteine stark reduziert ist. Auch gegen das Chikungunya-Virus, das Zika-Virus und gegen Picorna- sowie Coronaviren könnte es eine ähnliche Aktivität geben.

Untersuchungen mit humanen Blutzellen zeigten einen immunmodulatorischen Einfluss durch Silvestrol auf isolierte Makrophagen und Dendritische Zellen.

Für die Anwendung am Menschen ist der Naturstoff bisher nicht zugelassen. Außerdem gibt es derzeit (Stand: 2016) noch keine klinischen Studien mit Silvestrol.

Herstellung

2007 gelang erstmals die Totalsynthese von Silvestrol.

Einzelnachweise

1 2 Eintrag zu Silvestrol 697235-38-4 bei ChemBlink, abgerufen am 20. Dezember 2016.
↑ Dieser Stoff wurde in Bezug auf seine Gefährlichkeit entweder noch nicht eingestuft oder eine verlässliche und zitierfähige Quelle hierzu wurde noch nicht gefunden.
1 2 L. Pan, J. L. Woodard, D. M. Lucas, J. R. Fuchs, A. D. Kinghorn: Rocaglamide, silvestrol and structurally related bioactive compounds from Aglaia species. In: Natural product reports. Band 31, Nummer 7, Juli 2014, S. 924–939, doi:10.1039/c4np00006d, PMID 24788392, PMC 4091845 (freier Volltext).
↑ C. Lu, L. Makala, D. Wu, Y. Cai: Targeting translation: eIF4E as an emerging anticancer drug target. In: Expert reviews in molecular medicine. Band 18, Januar 2016, S. e2, doi:10.1017/erm.2015.20, PMID 26775675.
↑ Jerry Pelletier, Jeremy Graff, Davide Ruggero, Nahum Sonenberg: Targeting the eIF4F Translation Initiation Complex: A Critical Nexus for Cancer Development. In: Cancer Research. Band 75, Nr. 2, 2015, S. 250–263, doi:10.1158/0008-5472.can-14-2789 (englisch).
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↑ W. L. Chen, L. Pan, A. D. Kinghorn, S. M. Swanson, J. E. Burdette: Silvestrol induces early autophagy and apoptosis in human melanoma cells. In: BMC Cancer. Band 16, Januar 2016, S. 17, doi:10.1186/s12885-015-1988-0, PMID 26762417, PMC 4712514 (freier Volltext).
↑ Kogure T, Kinghorn AD, Yan I, Bolon B, Lucas DM, Grever MR, Patel T: Therapeutic potential of the translation inhibitor silvestrol in hepatocellular cancer. In: PLOS ONE. 8. Jahrgang, Nr. 9, 2013, S. e76136, doi:10.1371/journal.pone.0076136, PMID 24086701, PMC 3784426 (freier Volltext), bibcode:2013PLoSO...876136K (englisch).
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↑ Henss L, Scholz T, Grünweller A, Schnierle BS: Silvestrol Inhibits Chikungunya-Virus Replication. In: Viruses. 10. Jahrgang, Nr. 11, Oktober 2018, S. 592, doi:10.3390/v10110592, PMID 30380742, PMC 6266838 (freier Volltext) – (englisch).
↑ Elgner F, Sabino C, Basic M, Ploen D, Grünweller A, Hildt E: Inhibition of Zika-Virus Replication by Silvestrol. In: Viruses. 10. Jahrgang, Nr. 4, März 2018, S. 149, doi:10.3390/v10040149, PMID 29584632, PMC 5923443 (freier Volltext) – (englisch).
1 2 Müller C, Schulte FW, Lange-Grünweller K, Obermann W, Madhugiri R, Pleschka S, Ziebuhr J, Hartmann RK, Grünweller A: Broad-spectrum antiviral activity of the eIF4A inhibitor silvestrol against corona- and picornaviruses. In: Antiviral Research. 150. Jahrgang, Februar 2018, S. 123–129, doi:10.1016/j.antiviral.2017.12.010, PMID 29258862 (englisch).
↑ Pillaiyar T, Meenakshisundaram S, Manickam M. Recent discovery and development of inhibitors targeting coronaviruses. Drug Discov Today. 2020 Jan 30. pii: S1359-6446(20)30041-6. doi:10.1016/j.drudis.2020.01.015. PMID 32006468
↑ Daniela Albat: Neuer Virenhemmer aus dem Meer, auf scinexx.de vom 27. März 2020
↑ Göran Schulz, Catherine Victoria, Andreas Kirschning, Eike Steinmann: Rocaglamide and silvestrol: a long story from anti-tumor to anti-coronavirus compounds. In: Natural Product Reports. Band 38, Nr. 1, 4. Februar 2021, S. 18–23, doi:10.1039/D0NP00024H (englisch).
↑ Leonard Blum, Gerd Geisslinger, Michael J. Parnham, Arnold Grünweller, Susanne Schiffmann: Natural antiviral compound silvestrol modulates human monocyte-derived macrophages and dendritic cells. In: Journal of Cellular and Molecular Medicine. doi:10.1111/jcmm.15360 (englisch).
↑ Silvestrol bei clinicaltrials.gov, abgerufen am 21. Juli 2019.
↑ B. Gerard, R. Cencic et al: Enantioselective synthesis of the complex rocaglate (−)-silvestrol. In: Angewandte Chemie. Band 46, Nummer 41, 2007, S. 7831–7834, doi:10.1002/anie.200702707. PMID 17806093.
↑ M. El Sous, M. L. Khoo et al: Total synthesis of (−)-episilvestrol and (−)-silvestrol. In: Angewandte Chemie. Band 46, Nummer 41, 2007, S. 7835–7838, doi:10.1002/anie.200702700. PMID 17823902.

[cb-1] 1 2 Eintrag zu Silvestrol 697235-38-4 bei ChemBlink, abgerufen am 20. Dezember 2016.

[NV-2] Dieser Stoff wurde in Bezug auf seine Gefährlichkeit entweder noch nicht eingestuft oder eine verlässliche und zitierfähige Quelle hierzu wurde noch nicht gefunden.

[Pan-3] 1 2 L. Pan, J. L. Woodard, D. M. Lucas, J. R. Fuchs, A. D. Kinghorn: Rocaglamide, silvestrol and structurally related bioactive compounds from Aglaia species. In: Natural product reports. Band 31, Nummer 7, Juli 2014, S. 924–939, doi:10.1039/c4np00006d, PMID 24788392, PMC 4091845 (freier Volltext).

[4] C. Lu, L. Makala, D. Wu, Y. Cai: Targeting translation: eIF4E as an emerging anticancer drug target. In: Expert reviews in molecular medicine. Band 18, Januar 2016, S. e2, doi:10.1017/erm.2015.20, PMID 26775675.

[5] Jerry Pelletier, Jeremy Graff, Davide Ruggero, Nahum Sonenberg: Targeting the eIF4F Translation Initiation Complex: A Critical Nexus for Cancer Development. In: Cancer Research. Band 75, Nr. 2, 2015, S. 250–263, doi:10.1158/0008-5472.can-14-2789 (englisch).

[6] Takayuki Kogure, A. Douglas Kinghorn, Irene Yan, Brad Bolon, David M. Lucas: Therapeutic Potential of the Translation Inhibitor Silvestrol in Hepatocellular Cancer. In: PLOS ONE. Band 8, Nr. 9, 2013, S. e76136, doi:10.1371/journal.pone.0076136, PMID 24086701, PMC 3784426 (freier Volltext) – (englisch).

[7] W. L. Chen, L. Pan, A. D. Kinghorn, S. M. Swanson, J. E. Burdette: Silvestrol induces early autophagy and apoptosis in human melanoma cells. In: BMC Cancer. Band 16, Januar 2016, S. 17, doi:10.1186/s12885-015-1988-0, PMID 26762417, PMC 4712514 (freier Volltext).

[8] Kogure T, Kinghorn AD, Yan I, Bolon B, Lucas DM, Grever MR, Patel T: Therapeutic potential of the translation inhibitor silvestrol in hepatocellular cancer. In: PLOS ONE. 8. Jahrgang, Nr. 9, 2013, S. e76136, doi:10.1371/journal.pone.0076136, PMID 24086701, PMC 3784426 (freier Volltext), bibcode:2013PLoSO...876136K (englisch).

[9] Pelletier J, Graff J, Ruggero D, Sonenberg N: Targeting the eIF4F translation initiation complex: a critical nexus for cancer development. In: Cancer Research. 75. Jahrgang, Nr. 2, Januar 2015, S. 250–63, doi:10.1158/0008-5472.CAN-14-2789, PMID 25593033, PMC 4299928 (freier Volltext) – (englisch).

[10] Nadine Biedenkopf, Kerstin Lange-Grünweller, Falk W. Schulte, Aileen Weißer, Christin Müller: The natural compound silvestrol is a potent inhibitor of Ebola virus replication. In: Antiviral Research. Band 137, 2017, S. 76–81, doi:10.1016/j.antiviral.2016.11.011 (englisch).

[11] Henss L, Scholz T, Grünweller A, Schnierle BS: Silvestrol Inhibits Chikungunya-Virus Replication. In: Viruses. 10. Jahrgang, Nr. 11, Oktober 2018, S. 592, doi:10.3390/v10110592, PMID 30380742, PMC 6266838 (freier Volltext) – (englisch).

[12] Elgner F, Sabino C, Basic M, Ploen D, Grünweller A, Hildt E: Inhibition of Zika-Virus Replication by Silvestrol. In: Viruses. 10. Jahrgang, Nr. 4, März 2018, S. 149, doi:10.3390/v10040149, PMID 29584632, PMC 5923443 (freier Volltext) – (englisch).

[Müller_2018-13] 1 2 Müller C, Schulte FW, Lange-Grünweller K, Obermann W, Madhugiri R, Pleschka S, Ziebuhr J, Hartmann RK, Grünweller A: Broad-spectrum antiviral activity of the eIF4A inhibitor silvestrol against corona- and picornaviruses. In: Antiviral Research. 150. Jahrgang, Februar 2018, S. 123–129, doi:10.1016/j.antiviral.2017.12.010, PMID 29258862 (englisch).

[14] Pillaiyar T, Meenakshisundaram S, Manickam M. Recent discovery and development of inhibitors targeting coronaviruses. Drug Discov Today. 2020 Jan 30. pii: S1359-6446(20)30041-6. doi:10.1016/j.drudis.2020.01.015. PMID 32006468

[15] Daniela Albat: Neuer Virenhemmer aus dem Meer, auf scinexx.de vom 27. März 2020

[16] Göran Schulz, Catherine Victoria, Andreas Kirschning, Eike Steinmann: Rocaglamide and silvestrol: a long story from anti-tumor to anti-coronavirus compounds. In: Natural Product Reports. Band 38, Nr. 1, 4. Februar 2021, S. 18–23, doi:10.1039/D0NP00024H (englisch).

[17] Leonard Blum, Gerd Geisslinger, Michael J. Parnham, Arnold Grünweller, Susanne Schiffmann: Natural antiviral compound silvestrol modulates human monocyte-derived macrophages and dendritic cells. In: Journal of Cellular and Molecular Medicine. doi:10.1111/jcmm.15360 (englisch).

[18] Silvestrol bei clinicaltrials.gov, abgerufen am 21. Juli 2019.

[PMID17806093-19] B. Gerard, R. Cencic et al: Enantioselective synthesis of the complex rocaglate (−)-silvestrol. In: Angewandte Chemie. Band 46, Nummer 41, 2007, S. 7831–7834, doi:10.1002/anie.200702707. PMID 17806093.

[PMID17823902-20] M. El Sous, M. L. Khoo et al: Total synthesis of (−)-episilvestrol and (−)-silvestrol. In: Angewandte Chemie. Band 46, Nummer 41, 2007, S. 7835–7838, doi:10.1002/anie.200702700. PMID 17823902.