Sotatercept

Sotatercept (INN)
Andere Namen
  • ACE-011
  • MK-7962
Masse/Länge Primärstruktur 78 kDa
Bezeichner
Externe IDs
Arzneistoffangaben
ATC-Code C02KX06
DrugBank DB12118
Wirkstoffklasse Aktivin-Signalweg-Inhibitor
Pharmakologische Daten
Verabreichungsweg Subkutan
Bioverfügbarkeit 66 %
Maximaler Plasmaspiegel Nach ca. 7 Tagen
Steady-state Plasmaspiegel Nach ca. 15 Wochen
Eliminationshalbwertszeit 21 Tage

Sotatercept (Handelsname: Winrevair) ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der Antihypertensiva. Er wird zur Behandlung einer seltenen und schweren Form von erhöhtem Blutdruck im Lungenkreislauf, der pulmonal-arteriellen Hypertonie (PAH), eingesetzt. Sotatercept greift über die Hemmung des Aktivin-Signalwegs direkt in die krankhaften zellulären Umbauprozesse der Lungengefäße ein und stellt ein neues Therapieprinzip dar (First-in-class-Wirkstoff).

Die Verabreichung erfolgt als subkutane (unter die Haut) Injektion. Die am häufigsten berichteten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren eine Verringerung der Blutplättchenzahl, Nasenbluten und Schwindelgefühl.

Eigenschaften

Sotatercept ist ein homodimeres Fusionsprotein, das aus der extrazellulären Domäne des humanen Aktivin-Rezeptors Typ IIA (ActRIIA) besteht, die mit dem Fc-Teil des humanen Immunglobulins G1 (IgG1) über einen Threonyltriglycyl-Linker (TGGG) verknüpft ist. Jedes Monomer besteht aus 344 Aminosäuren. Der Wirkstoff wird rekombinant in CHO-Zellen hergestellt.

Klinische Angaben

Anwendungsgebiete

Sotatercept ist angezeigt zur Behandlung der pulmonal-arteriellen Hypertonie (PAH) bei erwachsenen Patienten mit funktioneller Beeinträchtigung (WHO-Funktionsklasse II, III und IV). Es wird in Kombination mit anderen PAH-Therapien angewendet.

Die Verabreichung erfolgt alle drei Wochen als subkutane Injektion an wechselnden Stellen am Bauch, Oberschenkel oder Oberarm. Nach Schulung des Patienten ist auch eine Selbstanwendung möglich.

Wirkmechanismus

Bei der pulmonal-arteriellen Hypertonie sind die Spiegel von Aktivin A erhöht, einem Protein aus der TGF-β-Superfamilie. Es kommt zu einem Ungleichgewicht zwischen wachstumsfördernden und wachstumshemmenden Signalwegen in den Lungenarterien. Dies führt zu einer unkontrollierten Vermehrung von Endothelzellen, wodurch sich die Blutgefäße verengen oder versteifen und das Herz gegen einen erhöhten Widerstand pumpen muss. In der Folge erhöht sich der Blutdruck im arteriellen Lungenkreislauf.

Sotatercept fungiert als „Liganden-Falle“ (Ligand Trap), indem es mit hoher Selektivität Aktivin A und andere Liganden der TGF-β-Superfamilie (Aktivin B, GDF-11, GDF-8) bindet und abfängt, bevor sie am Rezeptor wirken können. Infolgedessen wird die überschießende zelluläre Signalübertragung gehemmt und das Gleichgewicht zwischen gefäßverengenden (pro-proliferativen) und gefäßschützenden (anti-proliferativen) Signalwegen im Lungengewebe wiederhergestellt.


Vorgeschlagener Wirkmechanismus für Sotatercept bei pulmonal-arterieller Hypertonie. Oben: Zustand bei PAH. Unten: Sotatercept (rot) stellt durch das Abfangen von Aktivin-Liganden das Gleichgewicht zwischen den proliferationsfördernden (durch ActRII/Smad2/3 vermittelten) und den proliferationshemmenden (durch BMPR-II/Smad1/5/8 vermittelten) Signalwegen wieder her, um die Gefäßproliferation zu modulieren.
Rosa = Blutgefäßzelle; schwarz liniert = aktivierter Signalweg, gestrichelt = unterdrückter Signalweg. ActRII = Aktivinrezeptor Typ II, ALK = Aktivinrezeptor-ähnliche Kinase, BMP = knochenmorphogenetische Proteine (bone morphogenetic proteins, BMPs), BMPR-II = BMP-Rezeptor Typ II, GDF = Wachstums-Differenzierungsfaktor (Growth differentiation factor), Smad = Small mothers against decapentaplegic, pSmad = phosphorylierte Smad (nach Humbert 2021, modifiziert)

Klinische Prüfung

Die Zulassung basiert maßgeblich auf den Ergebnissen der randomisierten, doppelblinden klinischen Phase-3-Studie STELLAR an 323 Patienten mit PAH der WHO-Funktionsklasse II oder III. Die Gabe von Sotatercept zusätzlich zur Standardtherapie bewirkte eine stärkere Verbesserung der körperlichen Belastbarkeit (gemessen anhand des 6-Minuten-Gehtests; primärer Endpunkt) im Vergleich zur Placebogruppe (Zunahme um 34 Meter vs. 1 Meter). Die Zeit bis zu einem klinischen Verschlechterungsereignis oder bis zum Tod verlängerte sich.

Eine zweite Hauptstudie (ZENITH) wurde an 172 Personen mit PAH der Klasse III und IV durchgeführt, die bereits eine Therapie mit anderen PAH-Arzneimitteln erhielten. Sie zeigte, dass etwa 17 % der Betroffenen unter der zusätzlichen Verabreichung von Sotatercept eine klinische Verschlechterung hatten, im Vergleich zu 55 % bei denjenigen, die Placebo (zusätzlich zu anderen PAH-Arzneimitteln) erhielten. Verschlechterungsereignisse waren unter anderem eine Krankenhausaufnahme für mehr als 24 Stunden, eine Lungentransplantation oder Tod. Aufgrund der Überlegenheit von Sotatercept wurde die Studie vorzeitig abgebrochen, da die Fortführung der Placebogruppe aus ethischen Gründen nicht mehr zu vertreten gewesen wäre.

Nebenwirkungen

Zu den am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen in klinischen Studien gehören Epistaxis (Nasenbluten), Kopfschmerzen, Teleangiektasien (sichtbare Erweiterungen der Kapillargefäße), Durchfall, erhöhte Hämoglobinwerte, Thrombozytopenie (Verringerung der Blutplättchenzahl), Schwindelgefühl, Rückenschmerzen), Ausschlag, Blutungen im Magen-Darm-Trakt und Zahnfleischbluten. Unter Sotatercept kann es zu einem Perikarderguss kommen, die Häufigkeit lässt sich nicht angeben.

Entwicklung und Vermarktung

Sotatercept wurde ursprünglich von den Pharmaunternehmen Acceleron Pharma und Celgene entwickelt. Im Jahr 2021 übernahm der Pharmakonzern Merck & Co. (MSD) Acceleron Pharma für rund 11,5 Milliarden US-Dollar, um sich die Rechte an dem Wirkstoff zu sichern.

Die US-amerikanische Zulassungsbehörde FDA verlieh dem Arzneimittel 2020 den Status der Breakthrough Therapy und erteilte im März 2024 unter dem Namen Winrevair die Marktzulassung. Die Europäische Kommission folgte im August 2024 mit der Zulassung für den europäischen Markt. Sotatercept wurde als Orphan-Arzneimittel und im Rahmen des Programms Priority Medicines (PRIME) der Europäischen Arzneimittelagentur zugelassen, zunächst für die Behandlung der PAH der WHO-Klassen II und III. Im Januar 2026 wurde auch die Behandlung der PAH WHO-Klasse IV zugelassen.

Der Wirkmechanismus stellt ein neues Therapieprinzip dar (First-in-class).

In Deutschland bescheinigte der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) Sotatercept in seiner frühen Nutzenbewertung nach AMNOG aufgrund der vorgelegten Daten zur Behandlung der PAH WHO-Klasse II/III einen „Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen“. Für die Behandlung der PAH WHO-Klasse IV stellte der G-BA einen „Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen“ fest. Die G-BA-Bewertung ist bedeutsam für die Preisverhandlungen zwischen dem GKV-Spitzenverband und dem Hersteller. Die Jahrestherapiekosten pro Patient werden für Deutschland (Stand 2026) mit rund 172.390 € angegeben.

Einzelnachweise

  1. ↑ INN Recommended List 64, 9. September 2010.
  2. 1 2 3 4 5 6 Anhänge I bis IV zur Zulassung von Winrevair, ec.europa.eu, 19. Januar 2026.
  3. ↑ Assessment report Winrevair, Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP), ema.europa.eu, 27. Juni 2024.
  4. ↑ Marc Humbert, Vallerie McLaughlin, J. Simon R. Gibbs, Mardi Gomberg-Maitland, Marius M. Hoeper, Ioana R. Preston, Rogerio Souza, Aaron Waxman, Pilar Escribano Subias, Jeremy Feldman, Gisela Meyer, David Montani, Karen M. Olsson, Solaiappan Manimaran, Jennifer Barnes, Peter G. Linde, Janethe de Oliveira Pena, David B. Badesch: Sotatercept for the Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension. In: New England Journal of Medicine. Band 384, Nr. 13, 2021, S. 1204–1215, doi:10.1056/NEJMoa2024277.
  5. ↑ Marius M. Hoeper, David B. Badesch, H. Ardeschir Ghofrani, J. Simon R. Gibbs, Mardi Gomberg-Maitland, Vallerie V. McLaughlin, Ioana R. Preston, Rogerio Souza, Aaron B. Waxman, Ekkehard Grünig, Grzegorz Kopeć, Gisela Meyer, Karen M. Olsson, Stephan Rosenkranz, Yayun Xu, Barry Miller, Marcie Fowler, John Butler, Joerg Koglin, Janethe de Oliveira Pena, Marc Humbert: Phase 3 Trial of Sotatercept for Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension. In: New England Journal of Medicine. Band 388, Nr. 16, 20. April 2023, S. 1478–1490, doi:10.1056/NEJMoa2213558.
  6. ↑ Marc Humbert, Vallerie V. McLaughlin, David B. Badesch, H. Ardeschir Ghofrani, J. Simon R. Gibbs, Mardi Gomberg-Maitland, Ioana R. Preston, Rogerio Souza, Aaron B. Waxman, Victor M. Moles, Laurent Savale, Carmine Dario Vizza, Stephan Rosenkranz, Yaru Shi, Barry Miller, Harald S. Mackenzie, Samuel S. Kim, Maria José Loureiro, Mahesh J. Patel, Joerg Koglin, Alexandra G. Cornell, Marius M. Hoeper: Sotatercept in Patients with Pulmonary Arterial Hypertension at High Risk for Death. In: New England Journal of Medicine. Band 392, Nr. 20, 29. Mai 2025, S. 1987–2000, doi:10.1056/NEJMoa2415160.
  7. ↑ Von STELLAR zu ZENITH: Sotatercept überzeugt auch bei fortgeschrittener PAH, Deutsches Zentrum für Lungenforschung, 8. April 2025.
  8. ↑ Sotatercept: Perikarderguss – Aktualisierung der Fach- und Gebrauchsinformation www.bfarm.de, 16. Dezember 2025.
  9. ↑ Acceleron to Develop Sotatercept in PAH, drugdiscoverytrends.com, 26. September 2017.
  10. ↑ Merck & Co. schluckt Biotech-Firma Acceleron für 11,5 Milliarden Dollar, handelsblatt.com, 30. September 2021.
  11. ↑ 'Acceleron ‘Breakthrough’ for Pulmonary Hypertension Drug', fdaweb.com, 8. April 2020.
  12. ↑ Drug Trials Snapshots: WINREVAIR, fda.gov, 29. April 2026.
  13. ↑ Winrevair (sotatercept), ema.europa.eu. Abgerufen am 31. Oktober 2026.
  14. ↑ Positive CHMP opinion on first-in-class medicine to treat pulmonary arterial hypertension, ema.europa.eu, 28. Juni 2024.
  15. ↑ Sotatercept (1) – Winrevair® – G-BA Nutzenbewertung. In: AMNOG. Abgerufen am 4. November 2026.
  16. ↑ Sotatercept (2) – Winrevair® – G-BA Nutzenbewertung. In: AMNOG. Abgerufen am 4. November 2026.
  17. ↑ Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit mit Gesundheitswesen: Sotatercept (pulmonale arterielle Hypertonie, WHO-Funktionsklasse IV); Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V. IQWiG, 2026, doi:10.60584/A26-12.