La desintegrina y metaloproteasa 17, también llamada TACE enzima convertidora del factor de necrosis tumoral α (en inglés TACE tumor necrosis factor-α-converting enzyme), es una enzima de 70 kDa que pertenece a la familia de proteínas ADAM de desintegrinas y metaloproteasas, activada por la presentación del sustrato.
ADAM17 es un polipéptido compuesto por 824 aminoácidos.
ADAM17 tiene una estructura multidominio que incluye un prodominio, un dominio metaloproteasa, un dominio desintegrina, un dominio rico en cisteína, un dominio similar al EGF, un dominio transmembrana y una cola citoplasmática. El dominio de metaloproteasa es responsable de la actividad catalítica de la enzima, que consiste en escindir proteínas unidas a la membrana, incluidas citocinas como el TNF-alfa, para liberar sus formas solubles. Los dominios de la sección desintegrina y ricos en cisteína están implicados en la adhesión celular y la interacción con las integrinas, mientras que el dominio transmembrana ancla la proteína en la membrana. La cola citoplasmática de la enzima participa en la señalización intracelular y en las interacciones proteína-proteína. La actividad de ADAM17 se ve estrictamente regulada a través de múltiples mecanismos, incluyendo la eliminación de su prodominio y las interacciones con proteínas reguladoras incluyendo los inhibidores tisulares de las metaloproteinasas (por sus siglas en inglés, TIMP).
Se sabe que ADAM17 participa en el procesamiento del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) en la superficie de la célula y desde el interior de las membranas intracelulares de la red trans-Golgi. Este proceso, también conocido como "desprendimiento", implica la escisión y liberación de un ectodominio soluble de proproteínas unidas a la membrana (como la pro-TNF-α), de reconocida importancia fisiológica. ADAM17 fue la primera "sheddasa" en ser identificada molecularmente, y también se sabe que desempeña un papel en la liberación de una gran variedad de citocinas ancladas a la membrana, moléculas de adhesión celular, receptores, ligandos y enzimas.
Clonación del gen TNF-α reveló que codifica un Polipéptido transmembrana de tipo II de 26 kDa que se inserta en la membrana celular durante la maduración celular. En la superficie celular, el pro-TNF-α es biológicamente activo y es capaz de inducir respuestas inmunitarias a través de la señalización intercelular paracrina. Sin embargo, la pro-TNF-α puede sufrir una escisión proteolítica en su enlace amida Ala76-Val77, lo que libera un dominio extracelular soluble de la molécula de pro-TNF-α de 17 kDa (su ectodominio). Este ectodominio soluble es la citocina comúnmente conocida como TNF-α, que es de vital importancia en la señalización paracrina. Esta liberación proteolítica de TNF-α soluble está catalizada por ADAM17.
ADAM17 podría desempeñar un papel destacado en la vía de señalización Notch, durante la liberación proteolítica del dominio intracelular de Notch (parte del receptor Notch1) que se produce tras la unión de su ligando. ADAM17 también regula la vía de señalización de la MAP quinasa regulando la liberación del ligando del EGFR, la anfirregulina, en la glándula mamaria. ADAM17 también tiene un papel en el desprendimiento de L-selectina, una molécula de adhesión celular.
Se ha demostrado que ADAM17 interactúa con:
Adam17 puede facilitar la entrada del virus SARS-CoV-2, posiblemente al permitir la fusión de las partículas virales con la membrana citoplasmática huésped. Adam17 tiene una actividad de escisión de la enzima ACE2 similar a la de TMPRSS2, pero al formar una ACE2 soluble, Adam17 puede tener el efecto protector de bloquear las partículas virales circulantes del SARS-CoV-2.
La actividad de la enzima Adam17 podría igualmente contribuir a la inflamación asociada a la COVID-19 mediante la escisión del receptor de TNF-α e interleucina-6.
Recientemente, se describió que ADAM17 es un mediador crucial de la resistencia a radioterapia. La radioterapia puede inducir un aumento dependiente de la dosis en la escisión mediada por furina de la proforma de ADAM17 a ADAM17 activa, lo que resulta en una mayor actividad de ADAM17 in vitro e in vivo. También se demostró que la radioterapia activa al ADAM17 en el cáncer de pulmón de células no pequeñas, lo que resulta en la liberación de múltiples factores de supervivencia de la célula maligna, la activación de la vía del factor de crecimiento y la resistencia al tratamiento inducida por la radioterapia.
