Progesteroon

Progesterooni struktuur

Progesteroon (süstemaatiline nimetus: 4-pregneen-3,20-dioon, levinud tähistus erialakirjanduses: P4) on kehasiseselt munasarjades (kollaskehas) ja platsentas toodetav steroidhormoonide hulka kuuluv suguhormoon, mis on oluline menstruaaltsükli ja raseduse kontekstis. Samas on hüpotalamuse-ajuripatsi-sugunäärmete teljele omase molekulaarse tagasiside tõttu progesteroon oluline ka rasestumisvastases kontekstis.

Allpool vaadeldakse progesterooni sünteesi ja signaaliradu inimorganismi seisukohalt, kuigi progesteroon funktsioneerib hormoonina ka teistes imetajates ning keelikloomades üldisemalt.

Progesterooni sisaldus vereseerumis menstruaaltsükli eri faasides (punasena on näidatud mediaan, sinise ja lillana - kõikumiste lubatud piirmäär). Meeste, naissoost laste ning menopausijärgselt naiste vereseerumis on progesterooni sisaldus alla 1 ng/ml. Raseduse ajal suureneb progesterooni sisaldus vereseerumis väärtusteni vahemikus 11,2-90,0 ng/ml 1. trimesteril, püsib vahemikus 25,6-89,4 ng/ml 2. trimestril ning seejärel kasvab taas väärtusteni vahemikus 45,0-150,0 ng/ml 3. trimestril (kuigi on raporteeritud ka 300 ng/ml kõrgemaid väärtusi patoloogiate puudumisel).

Progesterooni sünteesirada organismis

Progesterooni sünteesi kollaskehas käivitab luteiniseeriva hormooni (LH) järsk tõus enne ovulatsiooni. Luteiniseeriva hormooni seondumisel vastava retseptoriga (LHCGR) munasarjades käivitub rakusiseste signaaliradade tulemusena granuloosa- ja teekarakkude muundumine ning selle üheks füsioloogiliseks väljundiks on kollaskeha moodustumine. Kollaskehas loovad omavahel tihedaid vastastikmõjusid steroidhormoone sekreteerivad (steroidogeensed) rakud, immuunrakud ja veresooni moodustavad rakud.

Steroidogeneesi lähteaineks on kolesterool, millest ensümaatiliste reaktsioonide raja tulemusena toodetakse teised hormoonid. Nii on progesterooni sünteesiks vaja kõigepealt eemaldada kolesterooli külgahel (alates süsinikust nr 22), mida teostatakse kolmes etapis ning mille tulemusena tekib pregnenoloon. Pregnenoloonist sünteesitakse progesteroon kaheetapilise protsessi tulemusena: hüdroksüülrühm oksüdeeritakse ketooniks ning seejärel muudetakse kaksiksideme asukoht steroididele iseloomulikus tsüklite süsteemis. Neid reaktsioone katalüüsib ensüümide perekond 3β-hüdroksüsteroidi dehüdrogenaasid/Δ5-4 isomeraasid, mille ekspressiooni tõstavad gonadotropiinid (LH ja FSH). Pregnenoloon ja ka progesteroon ise on samuti lähteaineks nii androgeenide (nt testosterooni) kui glükokortikoidide (nt kortisooli) ja östrogeenide sünteesis, mida katalüüsivad vastavad ensüümid.

Progesteroon on üsna hüdrofoobne (oktanooli-vee jaotuskoefitsiendi kümnendlogaritm logP = 3,87) ning vees seega vähelahustuv (küllastunud vesilahuse kontsentratsioon toatemperatuuril ligi 15-16 μM). Seega levib sekreteeritav progesteroon veres põhiliselt seotuna transportvalkude albumiini ning transferriini külge. See-eest läbib progesteroon hästi aju-vere barjääri, mis võimaldab hüpotalamuse-ajuripatsi-sugunäärmete telje tagasisidestatud toimimist ning neurosteroidide sünteesi.

Progesterooni retseptorid ja nende signaalirajad

Progesterooni tuumaretseptori PGR DNA-ga seonduv domeen (DNA on näidatud lillana ning PGR sinise ja rohelisena). Hallide sfääridena on näidatud tsingiioonid. Kristallstruktuuri koordinaadid: PDB 2C7A.

Progesterooni retseptoritest on enim uuritud nn tuumaretseptorid (tähistatakse erialases kirjanduses PRA ja PRB), mida kodeerib geen PGR. Geenil on kaks promootorit, mistõttu retseptor ekspresseerub kahe isovormina.

Nii PRA kui PRB puhul on toimimise klassikaline mudel järgmine:

  1. Progesterooni puudumisel paikneb retseptor eelistatult raku tsütoplasmas, kus see moodustab kompleksi stabiliseerivate šaperonidega (kuumašoki valkudega).
  2. Progesterooni seondumisel toimub retseptori dissotsieerumine šaperoni küljest, dimeriseerumine ning ümberpaiknemine rakutuuma.
  3. Rakutuumas seondub progesterooni ja PRA või PRB kompleks DNA teatud järjestusega (nn progesterooni vastuse element, ingl k progesterone response element), mis asub mõningate geenide promootoralas.
  4. Järgneb vastavate geenide transkriptsioon.

Samas on mõned uuringud näidanud, et nii PRA kui PRB puhul võib osa progesterooniga seondumata valkude populatsioonist paikneda kohe rakutuumas ning et retseptorite dimeriseerumine pole transkriptsiooni käivitamiseks hädavajalik. Geenid, mille transkriptsiooni aktiveeritakse, osaliselt kattuvad PRA ja PRB puhul. Näiteks käivitavad mõlemad retseptorid prolaktiini ekspressiooni emakat vooderdavas endomeetriumis, mis on oluline endomeetriumi valmistumisel embrüo kinnitumiseks (detsidualiseerumisel). Naistel käivitub endomeetriumi detsidualiseerumine iga menstruaaltsükli teises pooles, pärast ovulatsiooni; tõusva progesterooni toimel saavutatakse embrüo kinnitumiseks optimaalne endomeetriumi olek ehk retseptiivsuse aken regulaarse tsükli puhul 19-21 päevadel (kus päev 0 tähendab menstruatsiooni algust).

Progesterooni tuumaretseptoreid leidub mitmetes organite ja kudede rakkudes, kus progesterooni toime avaldumine on primaarselt oluline: naistel rindades ja emakas, meestel munandites, aga mõlema soo puhul ka silelihastes ja ajus (nt kisspeptiini KND-tüüpi neuronites). Kisspeptiini KND-tüüpi neuronite vahendusel toimub ka progesterooni negatiivne regulatsioon HPG teljele (st progesterooni kõrge kontsentratsiooni toimel pidurdub gonadotropiini vabastava hormooni GnRH tootmine). Samas on näidatud, et negatiivne tagasiside jääb püsima ka sellistes mudelorganismina kasutatud hiirtes, kellel on PGR geen KND-tüüpi neuronite populatsiooni lõviosast kunstlikult eemaldatud. Seega võib eksisteerida ka teisi süsteeme, mille kaudu HPG telje negatiivne tagasisidestatus toimib progesterooni vahendusel (lisaks osaleb negatiivse tagasiside tagamisel ka östradiool).

Hiljutised uuringud on näidanud, et progesterooni toime ei avaldu vaid geeniekspressiooni tasemel. Progesterooni kiiremaid efekte, mis ei ole seotud geeniekspressiooniga, seostatakse progesterooni membraansete retseptoritega. Viimased jaotatakse kahte rühma: G-valguga seotud retseptorite hulka kuuluvad mPR (alatüübid alfa, beeta ja gamma) ning retseptor-türosiinkinaasi sarnane PGMRC1. Kui PGMRC1-vahendatud signaalirajad ja toimemehhanism pole hetkeseisuga teada, siis mPR puhul on valdavalt pakutud Gαi-vahendatud toimet adenülaadi tsüklaasi inhibeerimise ning tsüklilise AMP tootmise pidurdamise kaudu. Sel viisil võib mPR panustada progesterooni-põhise negatiivse tagasiside loomisele HPG teljes.

Progesterooni roll neurosteroidide lähteainena

Allopregnenalooni struktuur

Lisaks endokriinsele toimele, on progesteroon oluliseks lähteaineks ka mõnede neurosteroidide (nt allopregnenalooni) sünteesis. Neurosteroidid tekivad organismisiseselt kas kolesterooli või steroidogeneesi vahesaaduste edasise metabolismi tulemusena ning on aktiivsed ajus, töötades just virgatsainete, mitte suguhormoonidena. Nii tekib allopregnenaloon progesterooni ensümaatilisel muundamisel 5α-reduktaasi ja 3α-hüdroksüsteroidide dehüdrogenaasi poolt hipokampuse ja ajukoore neuronites.

Allopregnenaloon, nagu ka mitmed teised neurosteroidid, realiseerib oma toimet gamma-aminovõihappe retseptori GABAA kaudu, moduleerides positiivselt gamma-aminovõihappe efekte. Gamma-aminovõihappe on põhiline inhibeeriv virgatsaine ajus ning selle retseptor GABAA on sihtmärgiks paljudele rahustitele (nt bensodiasepiinidele), mis võimendavad gamma-aminovõihappe toimet. Arvatakse, et allopregnenalooni looduslikuks funktsiooniks on raseduse ajal sedatiivse toime avaldamine lootele.

Progesterooni derivaadid kliinilises kasutuses

Medroksüprogesteroonatsetaadi struktuur. Ainet kasutatakse progesterooni analoogina ka fundamentaalteaduslikes uuringutes. Erialases kirjanduses kasutatakse sageli lühendit MPA, mida tuleks eristada samasugusest lühendist, mis tähistab metiopropamiini (metamfetamiini analoog).

Progesterooni ja selle derivaate (nii neid, mis jäljendavad progesterooni enda toimet, kui neid, mille toime vastandub progesterooni omale) saab kasutada ka ravimitena erinevate füsioloogiliste seisundite korral. Nimetatud ainete kliinilise kasutusega seoses eristatakse spetsiaalseid termineid: progestogeenid (ka progestageenid), progestiinid, antiprogestiinid ning selektiivsed progesterooniretseptorite modulaatorid.

Ulipristaalatsetaadi struktuur

Samuti on kliinilisse kasutusse suhteliselt hiljuti ilmunud ained, mis käituvad analoogselt progesteroonist moodustunud neurosteroididega. 2019. aastal kiitis USA Toidu- ja Ravimiamet (FDA) heaks sünteetilise allopregnenalooni (breksanolooni) kasutamist veenisiseselt manustatava ravimina sünnitusjärgse depressiooni raviks. 2023. aastal sai aga FDA heakskiidu allopregnenalooni analoog zuranoloon, mis on esimene suukaudselt manustatav ravim sünnitusjärgse depressiooni vastu.

Viited

  1. ↑ Cable, Jessie K.; Grider, Michael H. (2024), "Physiology, Progesterone", StatPearls, Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, PMID 32644386, vaadatud 1. novembril 2024
  2. ↑ Baker, Michael E.; Uh, Kayla Y. (1. oktoober 2012). "Evolutionary analysis of the segment from helix 3 through helix 5 in vertebrate progesterone receptors". The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology. 132 (1): 32–40. DOI:10.1016/j.jsbmb.2012.04.007. ISSN 0960-0760.
  3. ↑ Baker, Michael E. (2022). "Divergent evolution of progesterone and mineralocorticoid receptors in terrestrial vertebrates and fish influences endocrine disruption". Biochemical Pharmacology. 198: 114951. DOI:10.1016/j.bcp.2022.114951. ISSN 1873-2968. PMID 35149051.
  4. ↑ University of California San Francisco (2024). "Serum progesterone". ucsfhealth.org. Vaadatud 01.11.2024.
  5. ↑ Przygrodzka, Emilia; Plewes, Michele R.; Davis, John S. (2021). "Luteinizing Hormone Regulation of Inter-Organelle Communication and Fate of the Corpus Luteum". International Journal of Molecular Sciences (inglise). 22 (18): 9972. DOI:10.3390/ijms22189972. ISSN 1422-0067.
  6. ↑ Fitzpatrick, Lorraine A; Good, Andrew (1. september 1999). "Micronized progesterone: clinical indications and comparison with current treatments". Fertility and Sterility. 72 (3): 389–397. DOI:10.1016/S0015-0282(99)00272-1. ISSN 0015-0282.
  7. ↑ Simmer, H. H. (1. jaanuar 1972), Assali, NICHOLAS S. (toim), "2 - Disorders of Placental Endocrine Functions", Fetal-Placental Disorders, Academic Press, lk 77–155, ISBN 978-0-12-065502-1, vaadatud 1. novembril 2024
  8. ↑ Simard, Jacques; Ricketts, Marie-Louise; Gingras, Sébastien; Soucy, Penny; Feltus, F. Alex; Melner, Michael H. (2005). "Molecular biology of the 3beta-hydroxysteroid dehydrogenase/delta5-delta4 isomerase gene family". Endocrine Reviews. 26 (4): 525–582. DOI:10.1210/er.2002-0050. ISSN 0163-769X. PMID 15632317.
  9. ↑ Taira, H.; Beck, M. M. (2006). "Activity of three-beta-hydroxysteroid dehydrogenase in granulosa cells treated in vitro with luteinizing hormone, follicle-stimulating hormone, prolactin, or a combination". Poultry Science. 85 (10): 1769–1774. DOI:10.1093/ps/85.10.1769. ISSN 0032-5791. PMID 17012167.
  10. ↑ Bremer, Andrew A.; Miller, Walter L. (1. jaanuar 2014), Ulloa-Aguirre, Alfredo; Conn, P. Michael (toim-d), "Chapter 13 - Regulation of Steroidogenesis", Cellular Endocrinology in Health and Disease, Boston: Academic Press, lk 207–227, ISBN 978-0-12-408134-5, vaadatud 1. novembril 2024
  11. ↑ "Showing metabocard for Progesterone (HMDB0001830)". hmdb.ca. The Human Metaboloma Database (Version 5.0). Vaadatud 01.11.2024. {{netiviide}}: kontrolli kuupäeva väärtust: |kuupäev= (juhend)
  12. ↑ Patil, Nikhil; Maheshwari, Ronak; Wairkar, Sarika (25. august 2023). "Advances in progesterone delivery systems: Still work in progress?". International Journal of Pharmaceutics. 643: 123250. DOI:10.1016/j.ijpharm.2023.123250. ISSN 0378-5173.
  13. ↑ Litwack, Gerald (1. jaanuar 2018), Litwack, Gerald (toim), "Chapter 16 - Steroid Hormones", Human Biochemistry, Boston: Academic Press, lk 467–506, ISBN 978-0-12-383864-3, vaadatud 1. novembril 2024
  14. ↑ GeneCards - The Human Gene Database (2024). "PGR Gene - Progesterone Receptor". genecards.org. Vaadatud 01.11.2024.
  15. 1 2 Jacobsen, Britta M.; Horwitz, Kathryn B. (24. juuni 2012). "Progesterone receptors, their isoforms and progesterone regulated transcription". Molecular and Cellular Endocrinology. Molecular mechanisms of action in progesterone signalling. 357 (1): 18–29. DOI:10.1016/j.mce.2011.09.016. ISSN 0303-7207.
  16. ↑ Ochoa-Bernal, Maria Ariadna; Fazleabas, Asgerally T. (2020). "Physiologic Events of Embryo Implantation and Decidualization in Human and Non-Human Primates". International Journal of Molecular Sciences (inglise). 21 (6): 1973. DOI:10.3390/ijms21061973. ISSN 1422-0067.
  17. ↑ Enciso, M.; Aizpurua, J.; Rodríguez-Estrada, B.; Jurado, I.; Ferrández-Rives, M.; Rodríguez, E.; Pérez-Larrea, E.; Climent, A. B.; Marron, K.; Sarasa, J. (28. juuni 2021). "The precise determination of the window of implantation significantly improves ART outcomes". Scientific Reports (inglise). 11 (1): 13420. DOI:10.1038/s41598-021-92955-w. ISSN 2045-2322.
  18. ↑ Liu, Peter Y.; Veldhuis, Johannes D. (1. jaanuar 2014), Strauss, Jerome F.; Barbieri, Robert L. (toim-d), "Chapter 13 - The Hypothalamo-Pituitary Unit, Testis, and Male Accessory Organs", Yen & Jaffe's Reproductive Endocrinology (Seventh Edition), Philadelphia: W.B. Saunders, lk 272–286.e8, ISBN 978-1-4557-2758-2, vaadatud 1. novembril 2024
  19. ↑ "Tissue expression of PGR - Summary - The Human Protein Atlas". www.proteinatlas.org. Vaadatud 1. novembril 2024.
  20. ↑ Messinis, Ioannis E. (2006). "Ovarian feedback, mechanism of action and possible clinical implications". Human Reproduction Update. 12 (5): 557–571. DOI:10.1093/humupd/dml020. ISSN 1355-4786. PMID 16672246.
  21. ↑ Stephens, Shannon B. Z.; Tolson, Kristen P.; Rouse, Melvin L.; Poling, Matthew C.; Hashimoto-Partyka, Minako K.; Mellon, Pamela L.; Kauffman, Alexander S. (2015). "Absent Progesterone Signaling in Kisspeptin Neurons Disrupts the LH Surge and Impairs Fertility in Female Mice". Endocrinology. 156 (9): 3091–3097. DOI:10.1210/en.2015-1300. ISSN 1945-7170. PMC 4541622. PMID 26076042.
  22. ↑ Dillon, Kendra M.; Lohr, Dayanara B.; Novak, Alyssa G.; Petriv, Anna-Maria V.; Neifert, Nicole T.; Moore, Aleisha M. (2024). "Deletion of Nuclear Progesterone Receptors From Kisspeptin Cells Does Not Impair Negative Feedback in Female Mice". Endocrinology. 165 (10): bqae121. DOI:10.1210/endocr/bqae121. ISSN 1945-7170. PMID 39253941.
  23. ↑ Tang, Y. Tom; Hu, Tianhua; Arterburn, Matthew; Boyle, Bryan; Bright, Jessica M.; Emtage, Peter C.; Funk, Walter D. (2005). "PAQR proteins: a novel membrane receptor family defined by an ancient 7-transmembrane pass motif". Journal of Molecular Evolution. 61 (3): 372–380. DOI:10.1007/s00239-004-0375-2. ISSN 0022-2844. PMID 16044242.
  24. ↑ Thomas, Peter (1. mai 2008). "Characteristics of membrane progestin receptor alpha (mPRα) and progesterone membrane receptor component 1 (PGMRC1) and their roles in mediating rapid progestin actions". Frontiers in Neuroendocrinology. Rapid Actions of Steroid Hormones. 29 (2): 292–312. DOI:10.1016/j.yfrne.2008.01.001. ISSN 0091-3022.
  25. ↑ Thomas, Peter; Pang, Yefei (8. juuni 2012). "Membrane Progesterone Receptors: Evidence for Neuroprotective, Neurosteroid Signaling and Neuroendocrine Functions in Neuronal Cells". Neuroendocrinology. 96 (2): 162–171. DOI:10.1159/000339822. ISSN 0028-3835.
  26. ↑ Diviccaro, Silvia; Cioffi, Lucia; Falvo, Eva; Giatti, Silvia; Melcangi, Roberto Cosimo (2022). "Allopregnanolone: An overview on its synthesis and effects". Journal of Neuroendocrinology (inglise). 34 (2). DOI:10.1111/jne.12996. ISSN 0953-8194. PMC 9285581. PMID 34189791.{{ajakirjaviide}}: CS1 hooldus: PMC vormistus (link)
  27. ↑ Guennoun, R.; Labombarda, F.; Gonzalez Deniselle, M. C.; Liere, P.; De Nicola, A. F.; Schumacher, M. (1. veebruar 2015). "Progesterone and allopregnanolone in the central nervous system: Response to injury and implication for neuroprotection". The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology. Sex steroids and brain disorders. 146: 48–61. DOI:10.1016/j.jsbmb.2014.09.001. ISSN 0960-0760.
  28. ↑ Mellor, David J.; Diesch, Tamara J.; Gunn, Alistair J.; Bennet, Laura (2005). "The importance of 'awareness' for understanding fetal pain". Brain Research. Brain Research Reviews. 49 (3): 455–471. DOI:10.1016/j.brainresrev.2005.01.006. PMID 16269314.
  29. ↑ García-Sáenz, Manuel; Ibarra-Salce, Raúl; Pozos-Varela, Francisco Javier; Mena-Ureta, Tania Sofia; Flores-Villagómez, Susana; Santana-Mata, Mario; De Los Santos-Aguilar, Ramón G.; Uribe-Cortés, Daniel; Ferreira-Hermosillo, Aldo (2023). "Understanding Progestins: From Basics to Clinical Applicability". Journal of Clinical Medicine (inglise). 12 (10): 3388. DOI:10.3390/jcm12103388. ISSN 2077-0383.
  30. ↑ Shoupe, Donna (9. oktoober 2023). "The progestin revolution 2: progestins are now a dominant player in the tight interlink between contraceptive protection and bleeding control—plus more". Contraception and Reproductive Medicine. 8 (1): 48. DOI:10.1186/s40834-023-00249-5. ISSN 2055-7426. PMC 10561399. PMID 37814343.{{ajakirjaviide}}: CS1 hooldus: PMC vormistus (link)
  31. ↑ Harper-Harrison, Gina; Carlson, Karen; Shanahan, Meaghan M. (2024), "Hormone Replacement Therapy", StatPearls, Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, PMID 29630243, vaadatud 1. novembril 2024
  32. ↑ Autry, Blake M.; Wadhwa, Roopma (2024), "Mifepristone", StatPearls, Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, PMID 32491544, vaadatud 1. novembril 2024
  33. ↑ Viswanath, Gunda; Halder, Sujata; Divya, Gunda; Majumder, Chandrajeet B.; Roy, Partha (25. november 2008). "Detection of potential (anti)progestagenic endocrine disruptors using a recombinant human progesterone receptor binding and transactivation assay". Molecular and Cellular Endocrinology. 295 (1–2): 1–9. DOI:10.1016/j.mce.2008.08.021. ISSN 0303-7207. PMID 18801410.
  34. ↑ Islam, Md Soriful; Afrin, Sadia; Jones, Sara Isabel; Segars, James (1. oktoober 2020). "Selective Progesterone Receptor Modulators-Mechanisms and Therapeutic Utility". Endocrine Reviews. 41 (5): bnaa012. DOI:10.1210/endrev/bnaa012. ISSN 1945-7189. PMC 8659360. PMID 32365199.
  35. ↑ Euroopa Ravimiamet. "Ravimi omaduste kokkuvõte: Esmya" (PDF). ec.europa.eu. Vaadatud 01.11.2024.
  36. ↑ Azhar, Yusra; Din, Amad U. (2024), "Brexanolone", StatPearls, Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, PMID 31082098, vaadatud 1. novembril 2024
  37. ↑ Commissioner, Office of the (9. august 2024). "FDA Approves First Oral Treatment for Postpartum Depression". FDA (inglise). Vaadatud 1. novembril 2024.