Beetalaktaamit

Tämä artikkeli käsittelee beetalaktaameja kemiallisina yhdisteinä. Niihin perustuvista antibiooteista kerrotaan tarkemmin sivulla Beetalaktaamiantibiootit.

Beetalaktaamit eli β-laktaamit ovat orgaanisessa kemiassa yhdisteitä, jotka sisältävät rengasmaisen β-laktaamirakenteen. Tämän renkaan muodostavat vähintään kolme hiiliatomia, joista yhteen on kiinnittynyt happiatomi, sekä yksi typpiatomi. Happiatomi ja se hiiliatomi, johon se on kiinnittynyt, muodostavat yhdessä karbonyyliryhmän. Beetalaktaameissa typpiatomi on lisäksi kiinnittynyt β-hiiliatomiin suhteessa karbonyyliin, mihin nimityskin viittaa. Muiden laktaamien tavoin beetalaktaamit ovat syklisiä amideja. Yksinkertaisin mahdollinen β-laktaami on 2-atsetidinoni. Monet antibiootit, kuten penisilliinit, kuuluvat beetalaktaameihin.

Beetalaktaamiantibiootit

Pääartikkeli: Beetalaktaamiantibiootit

B-laktaamirengas on osa useiden antibioottiperheiden ydinrakennetta. Yleisimpiä niistä ovat penisilliinit, kefalosporiinit, karbapeneemit ja monobaktaamit, joita siksi kutsutaankin myös β-laktaamiantibiootteiksi. Lähes kaikki niistä vaikuttavat estämällä bakteerin soluseinämän biosynteesin. Tällä on bakteereihin tappava vaikutus, vaikka lähes jokainen bakteeripopulaatio sisältää myös alaryhmän, joka on resistentti β-laktaamiantibiooteille.

Bakteerien vastustuskykyyn vaikuttavat monet geenit, joiden ansiosta ne tuottavat β-laktamaaseja eli entsyymejä, jotka rikkovat β-laktaamirenkaan. Erilaisilla bakteereilla on todettu olevan yli 1 800 erilaista β-laktamaasientsyymiä. Nämä entsyymit eroavat toisistaan suuresti kemialliselta rakenteeltaan ja katalyyttiseltä tehokkuudeltaan. Kun bakteeripopulaatioilla on näitä resistenttejä alaryhmiä, β-laktaamikäsittely voi johtaa siihen, että resistentistä kannasta tulee yleisempi ja siten virulenssisempi. β-laktaamipohjaisia antibiootteja voidaan pitää yhtenä tärkeimmistä antibioottiluokista, mutta niillä on taipumus kliiniseen resistenssiin. β-laktaamien antibioottiset ominaisuudet johtuvat siitä, että ne muistuttavat luonnossakin esiintyvää D-Ala-D-Ala-substraattientsyymejä, joita kutsutaan penisilliiniä sitoviksi proteiineiksi (PBP) ja joiden tehtävänä on silloittaa bakteerit peptidoglykaaniosa soluseinämässä.

Historia

Ensimmäisen synteettisen beetalaktaamin valmisti Hermann Staudinger vuonna 1907 saattamalla aniliinin Schiff-emäksen ja bentsaldehydin reagoimaan difenyyliketeenin kanssa [2 + 2]-sykloadditiossa. Seuraavassa kaaviossa Ph tarkoittaa funktionaalista fenyyliryhmää:

Vuoteen 1970 asti suurin osa β-laktaamitutkimuksista koski penisilliini- ja kefalosporiiniryhmiä, mutta siitä lähtien on löydetty laaja valikoima rakenteita.

Synteesi

Breckpotin synteesi: Substituoitujen beetalaktaamien synteesi beetaaminohappoestereiden syklisoinnissa käyttämällä Grignardin reagenssia.
De Bruinin ryhmä kertoi tehokkaasta katalyyttisestä synteettisestä strategiasta beeta-laktaamien suhteen, mukaan lukien keteenien synnyttäminen (in situ) ja myöhempi ansastus imiinien kanssa. Välituotteena saatu karbeeniradikaalin karbonyloidaan käyttäen välittäjäaineena halpaa ja erittäin aktiivista koboltti(II)tetrametyylitetraatsa[14]-annuleenia [Co (MeTAA)]. Tämä tarjoaa kätevän yhden astian menetelmän, jossa reaktioiden sarjan lopputuloksena saadaan trans-selektiivisiä beetalaktaameja.

Reaktiokyky

Rengasjännityksen vuoksi β-laktaamit hydrolysoituvat helpommin kuin lineaariset amidit tai suuremmat laktaamit. Tätä jännitystä kasvatetaan edelleen yhdistämällä β-laktaamirengas toiseen renkaaseen, kuten useimmissa beetalaktaamiantibiooteissa. Tämä johtuu siitä, että beetalaktaamin amidiominaisuus heikkenee järjestelmän aplanaarisuuden vaikutuksesta. Ihanteellisessa amidissa typpiatomi on sp²-hybridisoitunut resonanssin vuoksi, ja sp²-hybridisoituneilla atomeilla on trigonaalinen tasomainen molekyyligeometria. Koska renkaan jännitys pakottaa typpiatomiin pyramidimaisen sidoksen geometrian, resonanssi amidisidoksessa pienenee ja karbonyylista tulee ketonin kaltainen.

Nobel-palkinnon saaja Robert Burns Woodward kuvasi h-parametrin mitattuna typen (huipun) ja sen kolmen vierekkäisen atomin määrittelemän trigonaalipyramidin korkeudelle. h-parametri vastaa β-laktaamisidoksen lujuutta, jossa pienemmät luvut (tasomaisempia; lähempänä ihanteellisia amideja) ovat vahvempia ja vähemmän reaktiivisia. Monobaktaamien h-arvot ovat välillä 0,05–0,10 ångströmiä (Å). Kefeemien h-arvot ovat välillä 0,20–0,25 Å. Penamien arvot ovat välillä 0,40–0,50 Å, kun taas karbapeneemien ja clavamien arvot ovat 0,50–0,60 Å, mikä tekee niistä hydrolyysille reaktiivisimpia β-laktaameja.

Muut sovellukset

Uusi tutkimus on ehdottanut^selvennä, että β-laktaamit voivat läpikäydä renkaan avautumisen, jolloin polymeroinnin amididokset muodostavat nailon-3-polymeerejä. Näiden polymeerien runko on identtinen peptidien kanssa, mikä tarjoaa niille biofunktionaalisuuden. Nämä nailon-3-polymeerit voivat joko jäljitellä isännän puolustuspeptidejä tai toimia signaaleina 3T3-kantasolujen toiminnan stimuloimiseksi.

Lisäproliferatiivisia aineita, jotka kohdistuvat tubuliiniin rakenteisiin β-laktaamien kanssa.^selvennä

Katso myös

Lähteet

↑ Pentti Mälkönen: ”Aminohapot: Laktaamit”, Orgaaninen kemia, s. 202–203. Otava, 1979. ISBN 951-1-05378-7
1 2 Christian Brandt, Sascha D. Braun, Claudia Stein, Peter Slickers, Ralf Ehricht, Mathias W. Pletz, Oliwia Makarewicz: In silico serine β-lactamases analysis reveals a huge potential resistome in environmental and pathogenic species. Scientific Reports, 24.2.2017. PubMed:28233789 doi:10.1038/srep43232 Bibcode:2017NatSR...743232B
↑ David E. Ehmann, Haris Jahić, Philip L. Ross, Rong-Fang Gu, Jun Hu, Gunther Kern, Grant K. Walkup, Stewart L. Fisher: Avibactam is a covalent, reversible, non–β-lactam β-lactamase inhibitor. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (PNAS), 2012, 109. vsk, nro 29, s. 11663–11668. PubMed:22753474 doi:10.1073/pnas.1205073109 Bibcode:2012PNAS..10911663E Artikkelin verkkoversio.
↑ D. J. Tipper, J. L. Strominger: Mechanism of action of penicillins: a proposal based on their structural similarity to acyl-D-alanyl-D-alanine. PNAS, 1965, 54. vsk, nro 4, s. 1133–1141. PubMed:5219821 doi:10.1073/pnas.54.4.1133 Bibcode:1965PNAS...54.1133T Artikkelin verkkoversio.
↑ Thomas T. Tidwell: Hugo (Ugo) Schiff, Schiff Bases, and a Century of β‐Lactam Synthesis. Angewandte Chemie, 25.1.2018, 47. vsk, nro 6, s. 1016–1020. PubMed:18022986 doi:10.1002/anie.200702965
↑ Seyedmorteza Hosseyni, Aliasghar Jarrahpour: Recent advances in β-lactam synthesis. Organic & Biomolecular Chemistry, 2018, 16. vsk, nro 38, s. 6840–6852. PubMed:30209477 doi:10.1039/c8ob01833b
↑ Breckpot Synthesis Institute of Chemistry Skopje. Arkistoitu 6.11.2015.
↑ Nanda D. Paul, Andrei Chirila, Hongjian Lu, Peter Zhang, Bas de Bruin: Carbene Radicals in Cobalt(II)–Porphyrin‐Catalysed Carbene Carbonylation Reactions; A Catalytic Approach to Ketenes. Chemistry – a European Journal, 23.9.2013, 19. vsk, nro 38, s. 12953–12958. PubMed:24038393 doi:10.1002/chem.201301731
↑ Andrei Chirila, Kaj M. van Vliet, Nanda D. Paul, Bas de Bruin: [Co(MeTAA)] Metalloradical Catalytic Route to Ketenes via Carbonylation of Carbene Radicals. European Journal of Inorganic Chemistry, 2018, nro 20–21. doi:10.1002/ejic.201800101 ISSN 1099-0682 Artikkelin verkkoversio.
1 2 Robert Burns Woodward: Penems and related substances. Philosophical Transactions of the Royal Society, 10.5.1980. PubMed:6109320 doi:10.1098/rstb.1980.0042 Bibcode:1980RSPTB.289..239W
1 2 Ashwini Nangia, Kumar Biradha, Gautam R. Desiraju: Correlation of biological activity in β-lactam antibiotics with Woodward and Cohen structural parameters—a Cambridge database study. Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 2, 1996, nro 5. doi:10.1039/p29960000943
↑ Niamh M. O. Boyle, Miriam Carr, Lisa M. Greene, Orla Bergin, Seema M. Mathwan, Thomas McCabe, David G. Lloyd, Daniela M. Zisterer, Mary J. Meegan: Synthesis and Evaluation of Azetidinone Analogues of Combretastatin A-4 as Tubulin Targeting Agents. Journal of Medicinal Chemistry, 16.11.2010. PubMed:21080725 doi:10.1021/jm101115u Artikkelin verkkoversio.
↑ Niamh M. O. Boyle, Lisa M. Greene, Orla Bergin, Jean-Baptiste Fichet, Thomas McCabe, David G. Lloyd, Daniela M. Zisterer, Mary J. Meegan: Synthesis, evaluation and structural studies of antiproliferative tubulin-targeting azetidin-2-ones. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 1.4.2011, 19. vsk, nro 7, s. 2306–2325. PubMed:21397510 doi:10.1016/j.bmc.2011.02.022 Artikkelin verkkoversio.

Aiheesta muualla

P-laktaamien synteesi

Käännös suomeksi

Tämä artikkeli tai sen osa on käännetty tai siihen on haettu tietoja muunkielisen Wikipedian artikkelista.
Alkuperäinen artikkeli: en:Beta-lactam

[1] Pentti Mälkönen: ”Aminohapot: Laktaamit”, Orgaaninen kemia, s. 202–203. Otava, 1979. ISBN 951-1-05378-7

[Brandt-2] 1 2 Christian Brandt, Sascha D. Braun, Claudia Stein, Peter Slickers, Ralf Ehricht, Mathias W. Pletz, Oliwia Makarewicz: In silico serine β-lactamases analysis reveals a huge potential resistome in environmental and pathogenic species. Scientific Reports, 24.2.2017. PubMed:28233789 doi:10.1038/srep43232 Bibcode:2017NatSR...743232B

[Ehmann-3] David E. Ehmann, Haris Jahić, Philip L. Ross, Rong-Fang Gu, Jun Hu, Gunther Kern, Grant K. Walkup, Stewart L. Fisher: Avibactam is a covalent, reversible, non–β-lactam β-lactamase inhibitor. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (PNAS), 2012, 109. vsk, nro 29, s. 11663–11668. PubMed:22753474 doi:10.1073/pnas.1205073109 Bibcode:2012PNAS..10911663E Artikkelin verkkoversio.

[pmid5219821-4] D. J. Tipper, J. L. Strominger: Mechanism of action of penicillins: a proposal based on their structural similarity to acyl-D-alanyl-D-alanine. PNAS, 1965, 54. vsk, nro 4, s. 1133–1141. PubMed:5219821 doi:10.1073/pnas.54.4.1133 Bibcode:1965PNAS...54.1133T Artikkelin verkkoversio.

[5] Thomas T. Tidwell: Hugo (Ugo) Schiff, Schiff Bases, and a Century of β‐Lactam Synthesis. Angewandte Chemie, 25.1.2018, 47. vsk, nro 6, s. 1016–1020. PubMed:18022986 doi:10.1002/anie.200702965

[pmid30209477-6] Seyedmorteza Hosseyni, Aliasghar Jarrahpour: Recent advances in β-lactam synthesis. Organic & Biomolecular Chemistry, 2018, 16. vsk, nro 38, s. 6840–6852. PubMed:30209477 doi:10.1039/c8ob01833b

[7] Breckpot Synthesis Institute of Chemistry Skopje. Arkistoitu 6.11.2015.

[8] Nanda D. Paul, Andrei Chirila, Hongjian Lu, Peter Zhang, Bas de Bruin: Carbene Radicals in Cobalt(II)–Porphyrin‐Catalysed Carbene Carbonylation Reactions; A Catalytic Approach to Ketenes. Chemistry – a European Journal, 23.9.2013, 19. vsk, nro 38, s. 12953–12958. PubMed:24038393 doi:10.1002/chem.201301731

[9] Andrei Chirila, Kaj M. van Vliet, Nanda D. Paul, Bas de Bruin: [Co(MeTAA)] Metalloradical Catalytic Route to Ketenes via Carbonylation of Carbene Radicals. European Journal of Inorganic Chemistry, 2018, nro 20–21. doi:10.1002/ejic.201800101 ISSN 1099-0682 Artikkelin verkkoversio.

[:0-10] 1 2 Robert Burns Woodward: Penems and related substances. Philosophical Transactions of the Royal Society, 10.5.1980. PubMed:6109320 doi:10.1098/rstb.1980.0042 Bibcode:1980RSPTB.289..239W

[Nangia_1996-11] 1 2 Ashwini Nangia, Kumar Biradha, Gautam R. Desiraju: Correlation of biological activity in β-lactam antibiotics with Woodward and Cohen structural parameters—a Cambridge database study. Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 2, 1996, nro 5. doi:10.1039/p29960000943

[12] Niamh M. O. Boyle, Miriam Carr, Lisa M. Greene, Orla Bergin, Seema M. Mathwan, Thomas McCabe, David G. Lloyd, Daniela M. Zisterer, Mary J. Meegan: Synthesis and Evaluation of Azetidinone Analogues of Combretastatin A-4 as Tubulin Targeting Agents. Journal of Medicinal Chemistry, 16.11.2010. PubMed:21080725 doi:10.1021/jm101115u Artikkelin verkkoversio.

[13] Niamh M. O. Boyle, Lisa M. Greene, Orla Bergin, Jean-Baptiste Fichet, Thomas McCabe, David G. Lloyd, Daniela M. Zisterer, Mary J. Meegan: Synthesis, evaluation and structural studies of antiproliferative tubulin-targeting azetidin-2-ones. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 1.4.2011, 19. vsk, nro 7, s. 2306–2325. PubMed:21397510 doi:10.1016/j.bmc.2011.02.022 Artikkelin verkkoversio.