Ura
Tennesseen Memphisissä syntynyt Shepherd voitti teini-iässään missikisan ja työskenteli mallina. Vuonna 1971 hän sai ensimmäisen elokuvaroolinsa Peter Bogdanovichin Viimeisessä elokuvassa. Tämän jälkeen hän näytteli muun muassa elokuvissa Sydäntenmurskaaja ja Taksikuski.
Shepherd esitti Maddie Hayesiä televisiosarjassa Konnankoukkuja kahdelle vuosina 1985–1989. Vuosina 1995–1998 hän esiintyi pääosassa komediasarjassa Cybill. Hänen roolihenkilönsä näyttelijä Cybill Sheridan perustui osittain Shepherdiin itseensä.
Shepherd esiintyi sarjassa L-koodi vuosina 2007–2009. Hänen tyttärensä näyttelijä Clementine Ford esitti sarjassa Shepherdin roolihahmon Phyllis Krollin tytärtä Mollya.
Shepherd on voittanut Golden Globe -palkinnon kolme kertaa, vuosina 1986, 1987 ja 1996, ja ollut ehdolla Primetime Emmy- palkinnon voittajaksi. Hänellä on tähti Hollywood Walk of Famella.
Shepherd julkaisi omaelämäkerran Cybill Disobedience: How I Survived Beauty Pageants, Elvis, Sex, Bruce Willis, Lies, Marriage, Motherhood, Hollywood, and the Irrepressible Urge to Say What I Think vuonna 2000. Hän kirjoitti kirjan yhdessä Aimee Lee Ballin kanssa.
Yksityiselämä
Shepherd on ollut kahdesti naimisissa. Vuonna 1978 hänet vihittiin liikemies David Fordin kanssa. Heidän tyttärensä Clementine Ford syntyi seuraavana vuonna. Pariskunta erosi vuonna 1982.
Vuonna 1987 Shepherd meni naimisiin Bruce Oppenheimin kanssa. Pariskunta sai kaksoset. Shepherd ja Oppenheim kuitenkin erosivat vuonna 1990.
Shepherd on kertonut omaelämäkerrassaan seurustelleensa myös muun muassa Jack Nicholsonin, Peter Bogdanovichin ja Elvis Presleyn kanssa. Hän on viitannut julkisuudessa tuntevansa viehätystä myös naisia kohtaan, vaikka ei olekaan suoraan tunnustautunut biseksuaaliksi.
Shepherd sai onnistunutta hoitoa vuonna 2002 selässä havaittuun melanoomaan.
