Geldanamysiini

Geldanamysiini
Tunnisteet
IUPAC-nimi [(3R,5S,6R,7S,8E,10S,11S,12Z,14E)-6-hydroksi-5,11,21-trimetoksi-3,7,9,15-tetrametyyli-
16,20,22-triokso-17-atsabisyklo[16.3.1]dokosa-1(21),8,12,14,18-pentaen-10-yyli]karbamaatti
CAS-numero 30562-34-6
PubChem CID 5288382
SMILES CC1CC(C(C(C=C(C(C(C=CC=C(C(=O)NC2=CC(=O)
C(=C(C1)C2=O)OC)C)OC)OC(=O)N)C)C)O)OC
Ominaisuudet
Molekyylikaava C29H40N2O9
Moolimassa 560,63 g/mol

Geldanamysiini on ansamysiineihin kuuluva orgaaninen yhdiste. Geldanamysiinillä on syöpäkasvainten kasvua hillitseviä ominaisuuksia, ja sen johdannaisia tutkitaan käytettäväksi syöpälääkkeinä.

Ominaisuudet

Geldanamysiini eristettiin ensimmäisen kerran vuonna 1970 eräästä Streptomyces hygroscopicus -kannasta. Geldanamysiinillä ei ole juurikaan antibakteerisia ominaisuuksia, mutta se osoittautui tehokkaaksi sieniä ja alkueläimiä vastaan. Sillä on myös herbisidisiä ominaisuuksia. Tärkein geldanamysiinin biologinen ominaisuus on kuitenkin tyrosiinikinaasin, DNA-polymeraasin ja erityisesti lämpöshokkiproteiineihin kuuluvan HSP90:n toiminnan inhibitio. Geldanamysiini sitoutuu HSP90:n ATP:n sitoutumiskohtaan ja estää proteiinia toimimasta saperonina solunjakautumisessa. Geldanamysiiniä on tutkittu käytettäväksi syöpälääkkeenä. Käytön esteenä on kuitenkin geldanamysiinin huono vesiliukoisuus, epästabiilius ja suuri myrkyllisyys maksalle. Tämän vuoksi siitä on pyritty kehittämään vähemmän myrkyllisiä puolisynteettisiä johdannaisia. Kliinisiin kokeisiin niistä ovat päässeet muun muassa tanespimysini, alvespimysiini ja retaspimysiini, mutta vuonna 2013 ainoastaan retaspimysiinin kliiniset kokeet olivat vielä käynnissä.

Biosynteesi

Geldanamysiinin biosynteesin lähtöaine on 3-amino-5-hydroksibentsoehappo, johon polyketidisyntaasientsyymit liittävät etikkahaposta, propionihaposta ja glykolihaposta johdettuja yksiköitä, jotka muodostavat makrosyklisen rakenteen. Tästä progeldanamysiinistä muodostuu hapettumisien, hydroksylointien, metylointien ja karbamaattiryhmän liittämisen jälkeen geldanamysiiniä.

Lähteet

  1. ↑ Geldanamycin – Substance summary PubChem. NCBI. Viitattu 4.6.2017.
  2. ↑ Frederick J. Antosz: Ansamacrolides, Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology, John Wiley & Sons, New York, 2000. Viitattu 4.6.2017
  3. ↑ Jeremy I Levin: Macrocycles in Drug Discovery, s. 42-50. RSCPublishing, 2014. ISBN 978-1-84973-701-2 Kirja Googlen teoshaussa Viitattu 4.6.2017. (englanniksi)
  4. ↑ Frank E. Koehn: Natural Products and Cancer Drug Discovery, s. 147. Springer, 2013. ISBN 978-1-4614-4653-8 Kirja Googlen teoshaussa Viitattu 4.6.2017. (englanniksi)
  5. ↑ Stephen Neidle: Cancer Drug Design and Discovery, s. 100. Academic Press, 2013. ISBN 9780123965219 Kirja Googlen teoshaussa Viitattu 4.6.2017. (englanniksi)
  6. ↑ Atta-ur- Rahman: Studies in Natural Products Chemistry, s. 258-260. Elsevier, 2015. ISBN 9780444634603 Kirja Googlen teoshaussa Viitattu 4.6.2017. (englanniksi)
  7. ↑ Lee, D. et al.: Biosynthesis of the Heat-Shock Protein 90 Inhibitor Geldanamycin: New Insight into the Formation of the Benzoquinone Moiety. ChemBioChem, 2006, 7. vsk, nro 2, s. 246–248. PubMed:16381049 doi:10.1002/cbic.200500441 Artikkelin verkkoversio. Viitattu 4.6.2017. (englanniksi)