Keramidit

Sfingosiinipohjaisen keramidin yleinen rakenne. Rasvahaposta peräisin oleva asyyliryhmä liittyy sfingosiinin aminoryhmään amidisidoksella. R kuvaa rasvahappoketjun vaihtelevaa hiilivetyosaa.

Keramidit ovat sfingolipideihin kuuluvia lipidejä, joissa pitkäketjuiseen sfingoidiemäkseen on liittynyt rasvahaposta peräisin oleva asyyliryhmä amidisidoksella. Keramidi ei tarkoita yhtä yhdistettä, vaan rakenteeltaan ja biologisilta vaikutuksiltaan vaihtelevaa yhdisteryhmää.

Keramidit osallistuvat biologisten kalvojen toimintaan ja sfingolipidien aineenvaihduntaan. Niistä muodostetaan muun muassa sfingomyeliiniä ja glykosfingolipidejä. Keramideilla on myös tehtäviä solusignalointissa, ja ihon orvaskeden sarveiskerroksessa ne ovat keskeisiä läpäisyesteen rakennusaineita.

Rakenne

Keramidin runkona on sfingoidiemäs eli pitkäketjuinen aminoalkoholi. Nisäkkäillä tavallinen emäs on 18 hiiliatomia sisältävä sfingosiini, jossa on aminoryhmä hiilessä 2, hydroksyyliryhmät hiilissä 1 ja 3 sekä tavallisesti trans-kaksoissidos hiilten 4 ja 5 välillä. Rasvahapon karbonyyliryhmä liittyy aminoryhmän typpeen muodostaen amidisidoksen. Molekyylin kaksi pitkää hydrofobista osaa ovat siten sfingoidiemäksen oma hiiliketju ja siihen liitetty rasva-asyyliketju.

Keramidit eroavat toisistaan sekä sfingoidiemäksen että rasva-asyyliryhmän rakenteen perusteella. Vaihtelua esiintyy hiiliketjujen pituudessa, tyydyttymättömyydessä ja hydroksyyliryhmien määrässä. Sfinganiinipohjaisia yhdisteitä kutsutaan dihydrokeramideiksi ja fytosfingosiinipohjaisia fytokeramideiksi. Myös jälkimmäisiä esiintyy eläimissä, joten etuliite fyto- ei yksin osoita yhdisteen olevan kasviperäinen.

Muokkaamaton keramidi ei sisällä glyserolirunkoa, fosfaattiryhmää eikä sokeripääryhmää. Kun keramidin ensimmäisen hiilen hydroksyyliryhmään liitetään fosfokoliini, muodostuu sfingomyeliiniä. Sokeriryhmän liittäminen tuottaa glykosfingolipideihin kuuluvan yhdisteen, kuten glukosyylikeramidin tai galaktosyylikeramidin.

Nimistö

Keramideista käytetään lipiditutkimuksessa lyhennettä Cer. Molekyylilajin nimessä voidaan ilmoittaa erikseen sfingoidiemäs ja siihen amidisidoksella liittynyt rasva-asyyliryhmä. Esimerkiksi merkinnässä Cer(d18:1/16:0) emäs sisältää 18 hiiliatomia ja yhden hiili–hiili-kaksoissidoksen, ja rasva-asyyliryhmä sisältää 16 hiiliatomia eikä yhtään hiili–hiili-kaksoissidosta. Etuliite d tarkoittaa kahta hydroksyyliryhmää; se ei ole stereoisomeriaa ilmaiseva D-tunnus. Kolmea hydroksyyliryhmää merkitään vastaavasti kirjaimella t.

Esimerkkejä keramidien lyhennysmerkinnöistä
MerkintäRakenteesta ilmoitettu tieto
Cer(d18:1/16:0)Dihydroksyloitu 18:1-sfingoidiemäs ja 16:0-rasva-asyyliryhmä
Cer(d18:0/16:0)Vastaava tyydyttyneen sfingoidiemäksen sisältävä dihydrokeramidi
Cer(t18:0/16:0)Trihydroksyloitu 18:0-sfingoidiemäs ja 16:0-rasva-asyyliryhmä
Cer(d18:1/22:4)Dihydroksyloitu 18:1-sfingoidiemäs ja 22:4-rasva-asyyliryhmä

Uudemmassa LIPID MAPS -merkintätavassa esimerkiksi Cer(d18:1/16:0) kirjoitetaan muodossa Cer 18:1;O2/16:0. Sen vähemmän yksityiskohtainen summakoostumusmerkintä on Cer 34:1;O2. Summamerkintä ei yksilöi hiiliatomien ja kaksoissidosten jakautumista kahteen ketjuun. Merkinnän O2 ei tässä tarkoita molekyylin kaikkia happiatomeja: amidin karbonyylihappi sisältyy jo lipidiluokan määritelmään.

Nimityksellä C16-keramidi viitataan tavallisesti rasva-asyyliketjun 16 hiiliatomiin, ei koko molekyylin hiiliatomimäärään. Pelkkä ketjumerkintä ei myöskään kerro kaksoissidosten sijaintia tai geometriaa. Nimistön yksityiskohtaisuuden tulee vastata sitä rakennetasoa, joka analyysillä on todettu.

Esiintyminen

Keramideja ja niistä muodostettavia sfingolipidejä esiintyy eläinten lisäksi kasveissa, sienissä ja eräissä bakteereissa. Eri eliöryhmien sfingoidiemäkset, rasva-asyyliketjut ja keramideihin liitettävät pääryhmät voivat poiketa toisistaan.

Lituruoholla (Arabidopsis thaliana) on kolme keramidisyntaasia, LOH1, LOH2 ja LOH3, jotka suosivat erilaisia lähtöaineita. LOH1-geenin toiminnan häiriintyminen muuttaa kasvin sfingolipidikoostumusta ja voi aiheuttaa spontaania solukuolemaa. Keramidien aineenvaihdunta liittyy siten myös kasvien solujen elinkelpoisuuden säätelyyn.

Hiivasienillä keramidit ovat muun muassa inositolifosfaattia sisältävien sfingolipidien lähtöaineita. Leivinhiivan (Saccharomyces cerevisiae) Lag1p- ja Lac1p-proteiinit osallistuvat keramidien synteesiin, jossa käytetään erityisesti 26 hiiliatomin rasva-asyyliketjuja.

Sfingolipidejä tuottaviin bakteereihin kuuluu suolistossa eläviä Bacteroides-suvun lajeja. Soluviljely- ja hiirikokeissa bakteerien tuottamien sfingolipidien on osoitettu päätyvän isännän aineenvaihduntareiteille ja muuttavan tämän keramidipitoisuuksia. Näissä tutkimuksissa bakteerien lipidituotanto muodostaa yhden yhteyden suolistomikrobiston ja isännän rasva-aineenvaihdunnan välille.

Aineenvaihdunta

Muodostuminen

Keramideja muodostuu sekä uusista lähtöaineista että ennestään olemassa olevien sfingolipidien muokkauksessa. Nisäkkäiden de novo -synteesi alkaa pääosin solulimakalvostossa, kun seriini ja palmitoyylikoentsyymi A muodostavat seriini-palmitoyylitransferaasin katalysoimassa reaktiossa 3-ketosfinganiinia. Tämä pelkistetään sfinganiiniksi, johon keramidisyntaasi liittää rasva-asyyliryhmän. Syntynyt dihydrokeramidi voidaan muuttaa sfingosiinipohjaiseksi keramidiksi lisäämällä sfingoidiemäkseen kaksoissidos.

Ihmisellä tunnetaan kuusi keramidisyntaasia, CerS1–CerS6. Niiden käyttämien rasva-asyylikoentsyymi A -yhdisteiden ketjupituudet eroavat toisistaan. Entsyymien ilmentyminen vaikuttaa siten siihen, mitä keramidilajeja kudoksessa muodostuu.

Toinen muodostumisreitti on sfingomyeliinin hydrolyysi. Sfingomyelinaasi irrottaa sfingomyeliinistä fosfokoliiniryhmän, jolloin jäljelle jää keramidi. Myös monimutkaisempien sfingolipidien lysosomaalinen hajotus tuottaa keramideja. Kierrätysreitillä hajoamisessa vapautunut sfingosiini voidaan asyloida uudelleen keramidiksi.

Jatkomuokkaus ja hajoaminen

Solulimakalvostossa syntyvää keramidia kuljetetaan muun muassa Golgin laitteeseen, jossa sitä käytetään muiden sfingolipidien valmistukseen. Osa kuljetuksesta tapahtuu CERT-proteiinin välityksellä. Keramidin sokeri- ja fosfokoliinijohdannaiset osallistuvat esimerkiksi solukalvon rakenteen muodostamiseen.

Keramidaasit hydrolysoivat keramidin amidisidoksen, jolloin syntyy sfingoidiemäs ja rasvahappo. Sfingosiini voidaan palauttaa keramidien synteesiin tai fosforyloida sfingosiini-1-fosfaatiksi, joka on oma signalointimolekyylinsä. Keramidin pitoisuus riippuu siten samanaikaisesti sen muodostumisesta, kuljetuksesta ja kulutuksesta eri aineenvaihduntareiteillä.

Biologiset tehtävät

Kalvojen ominaisuudet

Keramidien suhteellisen pieni polaarinen osa ja pitkät hydrofobiset ketjut vaikuttavat niiden pakkautumiseen kalvoissa. Mallikalvokokeissa tietyt keramidit muodostavat järjestäytyneitä alueita ja voivat syrjäyttää kolesterolia sfingolipidirikkaista kalvoalueista. Vaikutus riippuu muun muassa ketjujen rakenteesta ja kalvon muusta lipidikoostumuksesta. Keramidipitoisuuden lisääntyminen ei siten tarkoita yksiselitteisesti kolesterolia sisältävien lipidilauttojen lisääntymistä.

Solusignalointi ja solukuolema

Keramidien signalointivaikutuksia on tutkittu muun muassa solujen kasvun, erilaistumisen ja apoptoosin yhteydessä. Varhaisissa kokeissa synteettinen, lyhytketjuinen C2-keramidi aiheutti viljellyissä leukemiasoluissa apoptoosille ominaista DNA:n pilkkoutumista. Tällaisten analogien vaikutuksia ei kuitenkaan voi sellaisinaan yleistää kaikkiin luonnollisiin keramidilajeihin.

Eristetyillä mitokondrioilla tehdyissä kokeissa keramidien on havaittu muodostavan ulkokalvon läpäiseviä kanavia ja lisäävän sen läpäisevyyttä pienille proteiineille, kuten sytokromi c:lle. Kalvoihin kohdistuvat vaikutukset ovat yksi keramideihin liitettyjen solukuolemamekanismien tutkimuskohteista.

Ihon läpäisyeste

Orvaskeden sarveiskerroksen solujen välisessä lipidikerroksessa keramidit muodostavat yhdessä kolesterolin ja vapaiden rasvahappojen kanssa rakenteita, jotka rajoittavat veden haihtumista ja ulkopuolisten aineiden pääsyä ihoon. Ihon keramidit ovat rakenteellisesti monimuotoisia, ja niihin kuuluu erittäin pitkiä rasva-asyyliketjuja sisältäviä lajeja.

Erityinen ryhmä ovat ω-O-asyylikeramidit, joissa amidisidoksella liittyneen rasvahapon ketjun päässä olevaan hydroksyyliryhmään on esteröity toinen rasvahappo, tavallisesti linolihappo. PNPLA1-entsyymi osallistuu näiden yhdisteiden muodostamiseen. Sen toiminnan häiriöt heikentävät ihon läpäisyestettä ja liittyvät perinnöllisiin iktyooseihin.

Yhteydet sairauksiin

Keramidien yhteyttä aineenvaihduntasairauksiin tutkitaan molekyylilajikohtaisesti. Ihmisten rasvakudoksessa CERS6-geenin lisääntynyt ilmentyminen ja C16:0-keramidien pitoisuus on yhdistetty lihavuuteen ja insuliiniresistenssiin. CerS6-entsyymin puuttuminen on puolestaan vähentänyt runsasrasvaisen ruokavalion aiheuttamaa painonnousua ja glukoosinsiedon heikkenemistä hiirillä.

Keramidien kokonaismäärä ei yksin kuvaa niiden vaikutuksia. CerS2-entsyymin osittainen puutos on hiirillä vähentänyt erittäin pitkäketjuisia keramideja, lisännyt kompensoivasti C16-keramideja ja altistanut rasvamaksatulehdukselle sekä insuliiniresistenssille. Eri ketjupituuksien muutokset voivat siten liittyä erilaisiin aineenvaihdunnallisiin seurauksiin.

Veren keramidilajeja ja niiden pitoisuussuhteita on tutkittu myös sydän- ja verisuonitautien biomarkkereina. Tutkimuksessa tietyt plasman keramidit ja niiden suhteet ennustivat sydän- ja verisuonikuolleisuutta kolmessa sepelvaltimotautipotilaiden aineistossa myös tavanomaisten riskitekijöiden huomioon ottamisen jälkeen. Ennusteyhteys ei sellaisenaan osoita, että mitattu keramidi olisi yksin sairauden syy. Suomessa Zora Biosciences on kehittänyt keramidien pitoisuusmittauksiin perustuvia merkkiainekokeita, joilla voitaisiin ainakin osin paikata olemassa olevia veren kolesterolilipoproteiinitutkimuksia, joiden ennustearvoa viime aikoina on kyseenalaistettu.

Keramidien aineenvaihduntaa tutkitaan lisäksi hermokudoksen vaurioissa ja tulehdusreaktioissa. Rotan aivoiskemiamallissa neutraalin sfingomyelinaasi 2:n ja keramidien muodostumisen lisääntyminen paikantui varhain erityisesti astrosyytteihin. Reitin estäminen vähensi tulehdusvälittäjien muodostumista ja hermosoluvauriota kyseisessä koejärjestelmässä.

Kemiallinen valmistus ja analyysi

Keramideja ja niiden rakenneanalogeja voidaan valmistaa myös kemiallisella synteesillä. Esimerkiksi fytokeramidien valmistukseen on kehitetty stereoselektiivisiä reittejä, joissa rakennetaan sfingoidiemäksen runko ja liitetään siihen rasva-asyyliryhmä. Näin voidaan tuottaa määritellyn rakenteen yhdisteitä biologisia ja kemiallisia tutkimuksia varten.

Lipidomiikassa keramideja erotellaan ja tunnistetaan muun muassa nestekromatografiaan yhdistetyllä massaspektrometrialla. Molekyylilajin tunnistaminen on erotettava pelkän summakoostumuksen määrittämisestä: sama hiiliatomien ja kaksoissidosten kokonaismäärä voi vastata useita rakenteita. Myös kaksoissidosten sijainnin ja stereokemian selvittäminen vaatii yksityiskohtaisempaa analyysiä.

Lähteet

  1. 1 2 Nomenclature of Lipids: Recommendations Lip-1 and Lip-2 IUPAC–IUB Commission on Biochemical Nomenclature. Viitattu 29.9.2026. (englanniksi)
  2. 1 2 3 Ceramide LIPID MAPS. Viitattu 29.9.2026. (englanniksi)
  3. 1 2 3 4 Sphingolipid metabolism Reactome. Viitattu 29.9.2026. (englanniksi)
  4. 1 2 3 4 Ohno, Yusuke ym.: PNPLA1 is a transacylase essential for the generation of the skin barrier lipid ω-O-acylceramide. Nature Communications, 2017, 8. vsk, s. 14610. doi:10.1038/ncomms14610 Artikkelin verkkoversio. (englanniksi)
  5. 1 2 3 Cer(d18:1/16:0), LMSP02010004 LIPID MAPS Structure Database. Viitattu 29.9.2026. (englanniksi)
  6. ↑ Lipid Nomenclature LIPID MAPS. Viitattu 29.9.2026. (englanniksi)
  7. 1 2 Liebisch, Gerhard ym.: Update on LIPID MAPS classification, nomenclature, and shorthand notation for MS-derived lipid structures. Journal of Lipid Research, 2020, 61. vsk, nro 12, s. 1539–1555. doi:10.1194/jlr.S120001025 Artikkelin verkkoversio. (englanniksi)
  8. 1 2 Ternes, Philipp ym.: Disruption of the ceramide synthase LOH1 causes spontaneous cell death in Arabidopsis thaliana. New Phytologist, 2011. doi:10.1111/j.1469-8137.2011.03852.x Artikkelin verkkoversio. (englanniksi)
  9. 1 2 Guillas, I. ym.: C26-CoA-dependent ceramide synthesis of Saccharomyces cerevisiae is operated by Lag1p and Lac1p. The EMBO Journal, 2001, 20. vsk, nro 11, s. 2655–2665. doi:10.1093/emboj/20.11.2655 Artikkelin verkkoversio. (englanniksi)
  10. 1 2 Johnson, Elizabeth L. ym.: Sphingolipids produced by gut bacteria enter host metabolic pathways impacting ceramide levels. Nature Communications, 2020, 11. vsk, s. 2471. doi:10.1038/s41467-020-16274-w Artikkelin verkkoversio. (englanniksi)
  11. 1 2 Sphingolipid de novo biosynthesis Reactome. Viitattu 29.9.2026. (englanniksi)
  12. 1 2 Ceramide synthases transfer acyl-CoA onto sphingoid Reactome. Viitattu 29.9.2026. (englanniksi)
  13. 1 2 Sphingolipid catabolism Reactome. Viitattu 29.9.2026. (englanniksi)
  14. ↑ Megha; London, Erwin: Ceramide selectively displaces cholesterol from ordered lipid domains (rafts): implications for lipid raft structure and function. Journal of Biological Chemistry, 2004, 279. vsk, nro 11, s. 9997–10004. doi:10.1074/jbc.M309992200 Artikkelin verkkoversio. (englanniksi)
  15. ↑ Obeid, Lina M.; Linardic, C. M.; Karolak, L. A.; Hannun, Yusuf A.: Programmed cell death induced by ceramide. Science, 1993, 259. vsk, nro 5102, s. 1769–1771. doi:10.1126/science.8456305 Artikkelin verkkoversio. (englanniksi)
  16. ↑ Siskind, Leah J.; Kolesnick, Richard N.; Colombini, Marco: Ceramide channels increase the permeability of the mitochondrial outer membrane to small proteins. Journal of Biological Chemistry, 2002, 277. vsk, nro 30, s. 26796–26803. doi:10.1074/jbc.M200754200 Artikkelin verkkoversio. (englanniksi)
  17. ↑ Turpin, Sarah M. ym.: Obesity-induced CerS6-dependent C16:0 ceramide production promotes weight gain and glucose intolerance. Cell Metabolism, 2014, 20. vsk, nro 4, s. 678–686. doi:10.1016/j.cmet.2014.08.002 Artikkelin verkkoversio. (englanniksi)
  18. ↑ Raichur, Suryaprakash ym.: CerS2 haploinsufficiency inhibits β-oxidation and confers susceptibility to diet-induced steatohepatitis and insulin resistance. Cell Metabolism, 2014. doi:10.1016/j.cmet.2014.09.015 Artikkelin verkkoversio. (englanniksi)
  19. ↑ Laaksonen, Reijo ym.: Plasma ceramides predict cardiovascular death in patients with stable coronary artery disease and acute coronary syndromes beyond LDL-cholesterol. European Heart Journal, 2016, 37. vsk, nro 25, s. 1967–1976. doi:10.1093/eurheartj/ehw148 Artikkelin verkkoversio. (englanniksi)
  20. ↑ Mika Hilvo, Peter J Meikle, Eva Ringdal Pedersen, Grethe S Tell, Indu Dhar, Hermann Brenner, Ben Schöttker, Mitja Lääperi, Dimple Kauhanen, Kaisa M Koistinen, Antti Jylhä, Kevin Huynh, Natalie A Mellett, Andrew M Tonkin, David R Sullivan, John Simes, Paul Nestel, Wolfgang Koenig, Dietrich Rothenbacher, Ottar Nygård, Reijo Laaksonen: Development and validation of a ceramide- and phospholipid-based cardiovascular risk estimation score for coronary artery disease patients. European Heart Journal, 14.1.2020, 41. vsk, nro 3, s. 371–380. doi:10.1093/eurheartj/ehz387 ISSN 0195-668X Artikkelin verkkoversio.
  21. ↑ Gu, L. ym.: Early activation of nSMase2/ceramide pathway in astrocytes is involved in ischemia-associated neuronal damage via inflammation in rat hippocampi. Journal of Neuroinflammation, 2013, 10. vsk, s. 109. doi:10.1186/1742-2094-10-109 Artikkelin verkkoversio. (englanniksi)
  22. ↑ He, L.; Byun, H. S.; Bittman, R.: A stereocontrolled, efficient synthetic route to bioactive sphingolipids: synthesis of phytosphingosine and phytoceramides from unsaturated ester precursors via cyclic sulfate intermediates. The Journal of Organic Chemistry, 2000, 65. vsk, nro 22, s. 7618–7626. doi:10.1021/jo001225v Artikkelin verkkoversio. (englanniksi)