Sa carrière a commencé en 1974 dans deux épisodes d’Hawaï police d'État. Un film et deux séries l’ont fait connaître du grand public: Tron, le rôle d’agent secret dans Les deux font la paire et celui du capitaine John Sheridan dans Babylon 5. Pour cette dernière, il remplaça Michael O'Hare, le but du diffuseur étant de donner un ton plus dynamique et actif à la série. (On apprendra plus tard que Michael O'Hare souffrait de trouble délirant. Le secret, à sa demande, a été gardé jusqu'à son décès.)
Le , il annonce ses fiançailles avec celle qui est sa compagne depuis 3 ans, la publicitaire Verena King. Le , ils se marient à Kapolei sur l'île d'Oahu à Hawaii.
Après la fin de Babylon 5, il écrit deux romans de science-fiction titrés Frontier Earth.
En 2010, il est à l'affiche de Tron: L'Héritage, la suite du film Tron où il reprend les rôles d'Alan Bradley et de Tron qui l'avaient révélé au grand public au début des années 1980.
Vie privée
Le premier mariage de Boxleitner a été avec l'actrice Américaine Kathryn Holcomb, qui a joué à ses côtés dans La Conquête de l'Ouest dans le rôle de sa sœur Laura à l'écran. Ils ont deux fils ensemble.
Son second mariage de Boxleitner fut avec l'actrice américaine Melissa Gilbert avec qui il aura un fils en 1995. Gilbert a également fait une apparition dans la saison 3 de Babylon 5, dans le rôle d'Anna Sheridan, l'épouse de Boxleitner à l'écran. Le , Gilbert annonça sa séparation d'avec Bruce après 16 ans de mariage. Le de la même année, il fut rapporté que Gilbert avait entamé une procédure de divorce. Le divorce est prononcé le .
Il fut ami avec l'actrice Beverly Garland pendant près de 30 ans. Il la rencontra sur le tournage d'un épisode de La Conquête de l'Ouest et partagea plus tard l'affiche avec elle dans L'Épouvantail et Mme King, bien qu'ils n'aient eu que très peu de scènes ensemble. En 1986, Boxleitner lui remit le Golden Boot Award . Après l'arrêt de L'Épouvantail, Boxleitner resta proche de Garland, la contactant régulièrement jusqu'à son décès, le . Il déclara dans une interview: «Je suis resté en contact avec Beverly Garland jusqu'à sa disparition. Un hôtel porte même son nom. Elle était vraiment à part. C'était une femme formidable.»
Bruce est actuellement marié à la publiciste Verena King.