Sertindole

Sertindole
Sertindole
Identification
Nom UICPA	1-[2-[4-[5-chloro-1-(4-fluorophényl)-indol-3-yl]-1-pipéridyl]éthyl]imidazolidin-2-one
No CAS	106516-24-9
No ECHA	100.162.562
Code ATC	N05AE03
DrugBank	DB06144
PubChem	60149
ChEBI	9122
SMILES	Fc1ccc(cc1)n3c2ccc(Cl)cc2c(c3)C5CCN(CCN4C(=O)NCC4)CC5 PubChem, vue 3D
InChI	InChI : vue 3D InChI=1/C24H26ClFN4O/c25-18-1-6-23-21(15-18)22(16-30(23)20-4-2-19(26)3-5-20)17-7-10-28(11-8-17)13-14-29-12-9-27-24(29)31/h1-6,15-17H,7-14H2,(H,27,31) InChIKey : GZKLJWGUPQBVJQ-UHFFFAOYSA-N Std. InChI : vue 3D InChI=1S/C24H26ClFN4O/c25-18-1-6-23-21(15-18)22(16-30(23)20-4-2-19(26)3-5-20)17-7-10-28(11-8-17)13-14-29-12-9-27-24(29)31/h1-6,15-17H,7-14H2,(H,27,31) Std. InChIKey : GZKLJWGUPQBVJQ-UHFFFAOYSA-N
Propriétés chimiques
Formule	C24H26ClFN4O  [Isomères]
Masse molaire	440,941 ± 0,024 g/mol C 65,37 %, H 5,94 %, Cl 8,04 %, F 4,31 %, N 12,71 %, O 3,63 %,
Données pharmacocinétiques
Biodisponibilité	75%
Liaison protéique	99,5%
Métabolisme	Hepatique (principalement via les cytochromes P450 et P450 3A4)
Demi-vie d’élim.	3 jours
Excrétion	fécale et rénale (4% sous forme de métabolites ; 1% inchangé)
Considérations thérapeutiques
Classe thérapeutique	Neuroleptique antipsychotique
Voie d’administration	orale
Grossesse	Il n’existe pas de données sur l’utilisation du sertindole chez la femme enceinte
Caractère psychotrope
Catégorie	Antipsychotique atypique
Autres dénominations	SerLect, Serdolect, Sertindolum, 106516-24-9, Lu 23-174
Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire.
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Le sertindole est un médicament antipsychotique de seconde génération. Il a été mis au point par le laboratoire pharmaceutique danois H. Lundbeck A/S et commercialisé sous licence par les Laboratoires Abbott sous les noms de Serdolect et Serlect. Comme d'autres antipsychotiques atypiques, il a une activité antagoniste des récepteurs dopaminergiques D2 et sérotoninergiques 5-HT2. Il est utilisé dans le traitement de la schizophrénie. Chimiquement, il est classé comme un dérivé de phénylindole.

Il a obtenu l'autorisation de mise sur le marché (AMM) en 2003 mais n'est pas commercialisé en France (février 2007). Il n'est plus disponible dans certains pays où il a été commercialisé. Il n'est pas approuvé pour son utilisation aux États-Unis.

Indication

Le sertindole est indiqué dans le traitement de la schizophrénie.

Contre-indications

• Le sertindole est contre-indiqué chez les patients ayant une hypokaliémie ou une hypomagnésémie connues non corrigées.
• Le sertindole est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents de pathologies cardio-vasculaires avérées, d’insuffisance cardiaque congestive, d’hypertrophie cardiaque, d’arythmie ou de bradycardie (< 50 battements/min).
• Le sertindole est contre-indiqué chez les patients présentant un syndrome du QT long congénital ou des antécédents familiaux de QT long congénital et chez les patients ayant un intervalle QT long acquis (QTc > 450 ms chez l’homme et QTc > 470 ms chez la femme).
• Le sertindole est également contre-indiqué chez les patients traités par des médicaments connus pour entraîner un allongement significatif du QT. Les classes de médicaments concernées sont :
  • les antiarythmiques de classes Ia et III (ex. : quinidine, amiodarone, sotalol, dofétilide),
  • certains antipsychotiques (ex. : thioridazine),
  • certains macrolides (ex. : érythromycine),
  • certains antihistaminiques (ex. : terfénadine, astémizole),
  • certains antibiotiques de la classe des quinolones (ex. : gatifloxacine, moxifloxacine).

Cette liste n’est pas exhaustive. D’autres médicaments connus pour entraîner un allongement significatif de l’intervalle QT sont également contre-indiqués comme le cisapride ou le lithium.

• L’association du sertindole avec des médicaments inhibant les isoenzymes 3A du cytochrome P450 est contre-indiquée. Les classes de médicaments concernées sont :
  • les antifongiques systémiques de type azolé (ex. : kétoconazole, itraconazole),
  • certains macrolides (ex: érythromycine, clarithromycine),
  • les inhibiteurs de la protéase du virus de l’immunodéficience humaine (VIH) (exemple : indinavir),
  • certains inhibiteurs calciques (ex. : diltiazem, vérapamil).

Cette liste n’est pas exhaustive. D’autres médicaments connus pour inhiber les isoenzymes CYP3A, tels que par exemple la cimétidine, sont également contre-indiqués.

• Le sertindole est contre-indiqué en cas d’insuffisance hépatique sévère.

Effets indésirables

Les effets indésirables sont classés ci-dessous par système et par fréquence :

• très fréquents (>10 %) ;
• fréquents (1 - 10 %) ;
• peu fréquents (0,1 – 1 %) ;
• rares (0,01 – 0,1 %) ;
• très rares (< 0,01 %).

Synthèse

La synthèse du sertindole démarre avec le 5-chloro-1H-indole qui par réaction avec le réactif alkylant 1-fluoro-4-iodobenzène en présence de cuivre donne le 5-chloro-1-(4-fluorophényl)-1H-indole. Celui-ci réagit avec la pipéridin-4-one et HCl pour former le 5-chloro-1-(4-fluorophényl)-3-(1,2,3,6-tétrahydropyridin-4-yl)-1H-indole. L'hydrogénation avec H₂ du fragment 1,2,3,6-tétrahydropyridin-4-yl le transforme en pipéridin-4-yl sans contrôle sur la stéréochimie de l'atome de carbone 4. Enfin, une seconde alkylation avec la 1-(2-chloroéthyl)imidazolidin-2-one fournit le sertindole.

Notes et références

Voir aussi