Claudio Santamaria est né et a grandi dans le quartier du Prati à Rome et a fréquenté le Liceo artistico (en).
Il débute au théâtre dans La nostra città, mise en scène par Stefano Molinari, puis en 1997 dans L'Anello di Erode.
Il débute au cinéma en 1997 dans L'ultimo capodanno, un film de Marco Risi, puis se fait remarquer, en 2000, dans le film Juste un baiser, de Gabriele Muccino.
En 2015 il joue le rôle du super-héros Enzo "Jeeg" Ceccotti dans le film On l'appelle Jeeg Robot de Gabriele Mainetti.
En 2020 il remporte la première version italienne de Celebrity Hunted.
Il est le père d'une fille, Emma, née en 2007 de sa compagne la styliste et créatrice de bijoux italienne Delfina Delettrez Fendi.