Dawson Knox décide de faire l'impasse sur sa dernière année d'éligibilité universitaire pour se présenter à la draft 2019 de la NFL où il est sélectionné en 96echoix global lors du troisième tour par la franchise des Bills de Buffalo. Il signe son contrat rookie le avec les Bills.
Le , il signe une prolongation de contrat de quatre ans et devient le cinquième tight end le mieux payé de la ligue derrière George Kittle, Travis Kelce, Dallas Goedert et Mark Andrews. À la fin de la saison 2022, il est sélectionné pour disputer son premier Pro Bowl en remplacement de Travis Kelce.
Les Bills sélectionnent le tight end Dalton Kincaid(en) au premier tour de la draft 2023 de la NFL pour compléter Knox, signalant ainsi l'intention d'utiliser davantage de formations avec deux tight ends en attaque. Le , Knox est placé sur la liste des blessés après une opération du poignet. Il est réactivé le . Sur la saison, il réussit 22 réceptions pour un gain de 186 yards et deux touchdowns. Lors de la victoire en tour des Wild Card contre les Steelers de Pittsburgh, il inscrit un touchdown en réception. En 2024, Knox affiche un bilan de 22 réceptions pour 311 yards et un touchdown.
Lors de la 14esemaine de la saison 2025, Knox est le meilleur de sa franchise au nombre de yards gagnés en réceptions (93 yards) lors de leur victoire 39 à 34 conquise après une remontée au score. La semaine suivante, il inscrit deux touchdowns, aidant les Bills à remonter un déficit de 21–0 et à battre les Patriots de la Nouvelle-Angleterre35 à 31, dépassant également le record de la franchise détenu par Pete Metzelaars(en) du plus grand nombre de touchdowns en carrière par un tight end des Bills. Il termine la saison 2025 avec 36 réceptions pour 417 yards et quatre touchdowns.
Le , Knox resigne avec les Bills pour une prolongation de contrat de trois ans.
Avant Knox, aucun tight end de l'histoire des Bills n'avait été sélectionné pour un Pro Bowl, aucun n'avait été reconnu All-Pro ni honoré par la franchise. Seul deux tight ends de Buffalo, Paul Costa(en) et Ernie Warlick(en), ont été récompensés en étant sélectionnés dans les équipes All-Star de l'American Football League.
Le frère cadet de Knox, Luke, jouait linebacker pour les Rebels d'Ole Miss. Il aurait dû jouer la saison 2022 pour les Panthers de FIU après avoir été transféré en dernière année d'études mais Luke Knox décède le à la suite d'une hospitalisation soudaine.
Le , Knox s'est fiancé à la coach sportive Alex Seefeldt. Ayant annoncé leurs fiançailles sur Instagram le , ils se marient en . Knox et sa femme ont eu une fille en , et il a célébré sa naissance en marquant un touchdown contre les Patriots lors de la 15esemaine de cette saison.
Knox a fait une apparition en tant que lui-même dans le film original de la Hallmark Channel de 2025, Holiday Touchdown: A Bills Love Story.
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