A 21 ans, Francesco Cascio entre au conseil municipal de Palerme dans les rangs de la Démocratie chrétienne. De 1990 à 1993, il est adjoint à la santé puis à la construction.
Il adhère à Forza Italia lors de sa création en 1994 et en devient l'une des principales figures en Sicile.
Député national
Il est député national pour le collège de Palermo-Settecannoli de 1994 à 2001. Il siège également à la province de Palerme dont il est conseiller pour les affaires sociales de à .
A l'Assemblée régionale sicilienne
Lors des élections régionales de 2001, il est élu à l'Assemblée régionale sicilienne. Il est nommé par le président Salvatore Cuffaro assesseur pour le tourisme le , puis pour l'Environnement et vice-président de la Région à partir du ,. Après la réélection de Cuffaro en 2006, il prend la présidence du groupe parlementaire de Forza Italia.
Réélu en 2008, il est porté par 55 voix sur 90 à la présidence de l'ARS jusqu'en , à la suite des élections de 2012 qui le confirme au sein du parlement sicilien. Mais il est condamné en par le tribunal de Palerme à deux ans et huit mois d'emprisonnement pour avoir obtenu, alors qu'il était assesseur au Tourisme, des travaux dans sa villa de Collesano en échange de l'obtention d'une aide européenne de 6 millions d'euros. Il est alors déchu de son siège régional. Il sera acquitté par la cour de cassation.
Après l'ARS
Candidat à la députation aux élections générales de 2018, il est battu dans la circonscription uninominale de Palerme-Resuttana par le M5S Aldo Penna.
En , il est assigné à résidence dans le cadre de l'opération Artemisia, soupçonné d'avoir soutenu une loge maçonnique secrète menée par l'ancien député régional FI Giovanni Lo Sciuto à Castelvetrano. Mais cette assignation est annulée par la cour d'appel de Palerme pour incompétence territoriale du tribunal de Trapani.
À partir de , il est comme médecin hygiéniste de l'Azienda sanitaria provinciale (Asp) de Palerme, référent du dispensaire de Lampedusa à la place de Pietro Bartolo, élu député européen. Il est ainsi le premier à examiner les migrants nombreux qui arrivent en Europe par cette île.
