Il est principalement connu pour son interprétation du Docteur Richard Webber, dans la série télévisée dramatique et médicale Grey's Anatomy, depuis 2005.
En 1986, Pickens s'établit sur la côte ouest et commence sa carrière à Hollywood avec Zack Edwards dans la série télévisée Another World de 1986 à 1990.
En 2002, Pickens fait une apparition en tant que médecin du zoo dans le film Dragon Rouge
En 2005, Pickens est choisi pour interpréter le rôle du Docteur Richard Webber dans la série Grey's Anatomy. La série rencontre un succès fulgurant, critique et publique, il permet à l'acteur d'accéder à une notoriété publique importante. En plus des récompenses communes, son interprétation est récompensée à de multiples reprises.
Le , lors d'une représentation publique de la pièce Le don de la paix au théâtre Ralph Freud de l'Université Californienne à Los Angeles, il joue aux côtés d'acteurs tels que Ed Asner, Barbara Bain, Amy Brenneman, George Coe et Wendie Malick; il lit un texte qui dépeint un homme dont les expériences de vie le conduisent à faire du bénévolat dans le mouvement de la paix. La pièce est un appel public pour lever des fonds en faveur de la création d'un département (ministère) de la Paix conformément à la résolution H.R.808 - Department of Peace and Nonviolence Act.
En 2018, Pickens reprend son rôle de Chuckie Mitchell dans deux épisodes de la dixième saison de la reprise de la série Roseanne. Il retrouve aussi le personnage d'Alvin Kersh pour deux épisodes d'X-Files: Aux frontières du réel.
Vie privée
Il épouse le Gina Taylor, une membre d'un ancien groupe de disco qui s'appelait Musique. Le couple a deux enfants, un garçon, Carl et une fille, Gavyn.
