Sean Woodson fait ses débuts professionnels en MMA en 2016 sur le circuit régional missourien. Il dispute son premier combat professionnel le , qu'il remporte par soumission au 1er round face à Kevin Brown, avec un étranglement en guillotine, au sein de la Resurrection Fighting Alliance. Il rejoint ensuite le Shamrock Fighting Championships, au sein duquel il s'impose face à Coltin Cole par KO technique dès le 1er round, puis remporte ses deux combats suivants contre Rashard Lovelace et Seth Basler, tous deux par décision unanime, en 2017. En novembre 2018, il affronte de nouveau Rashard Lovelace et l'emporte une nouvelle fois par décision unanime.
Parcours au sein de l'Ultimate Fighting Championship (2019-)
Fort d'un palmarès de 5 victoires pour 5 combats, Sean Woodson prend part à la troisième saison des Dana White's Contender Series, une compétition de recrutement de l'UFC pouvant lui permettre de signer un contrat avec l'organisation s'il impressionne les recruteurs. Le , il bat Terrance McKinney(en) par KO d'un coup de genou sauté à la tête au 2e round pour décrocher un contrat avec l'UFC.
Il dispute son premier combat dans la fédération le , qu'il remporte par décision unanime contre Kyle Bochniak(en).
Le , il s'incline contre Julian Erosa(en) par soumission au 3e round, concédant ainsi la première défaite de sa carrière. Erosa, qui n'était initialement pas prévu pour cet affrontement, avait accepté le combat seulement 5 jours avant celui-ci, après le forfait du Canadien Kyle Nelson(en), adversaire initial de Woodson, à quelques jours du combat en raison d'un problème de visa.
Le 13 novembre suivant, il s'impose contre Collin Anglin par KO technique, au 1er round.
Le , son combat contre Luis Saldaña(en) se conclut en match nul, les juges accordant respectivement les scores de 29–27 pour Woodson, 29–27 pour Saldaña et 28–28. Saldaña, qui a nettement dominé le 1er round, envoyant Woodson au sol à deux reprises, s'est vu retirer un point dans ce même round pour avoir porté un coup de genou illégal à la tête alors que Woodson était au sol, une pénalité qui lui a couté la victoire.
Un an plus tard, le , il défait Dennis Buzukja via décision unanime.
Le , il défait le Québécois Charles Jourdain via décision partagée.
Le , dans son Saint-Louis natal, il signe une nouvelle victoire via décision unanime, face à Alex Caceres(en).
Le 14 décembre suivant, il s'impose contre le Mexicain Fernando Padilla par KO technique, au 1er round.
Le , lors de l'UFC 314, il s'incline contre l'Hawaïen Dan Ige(en) par KO technique au 3e round, subissant ainsi sa première défaite depuis 2020. Toutefois, de nombreux observateurs, parmi lesquels le commentateur de l'UFC, Joe Rogan, critiquent l'arrêt du combat, qu'ils estiment prématuré. Rogan le qualifie notamment de l'un des pires arrêts arbitraux qu'il ait jamais vus.
Après 16 mois d'absence, Woodson fait son retour dans l'octogone le , à Shanghai, où il défait l'Australien Jack Jenkins via décision partagée.
États-Unis
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