Dinaminszerű 120 kDa-os fehérje

A mitokondriális dinaminszerű 120 kDa-os fehérje az OPA1 gén által kódolt fehérje. E fehérje szabályozza a mitokondriális fúziót és a belső mitokondriális membrán cristáinak szerkezetét, és az ATP-szintézisben és az apoptózisban is részt vesz, és biztosítja a mitokondriumok kis méretét és kerek alakját. A gén mutációi megtalálhatók domináns látóideg-atrófiában (DOA), amely látás-, hallás-, izomösszehúzódás-vesztést és rokon diszfunkciókat okoz.

Szerkezet

8 különböző izoformát kódoló mRNS-variánsa ismert, melyek a 4., 4b és 5b exonok alternatív splicingjából származnak. Az izoformák 2 csoportba sorolhatók: a hosszú izoformák (L-OPA1) a belső membránon, a rövidek (S-OPA1) a membránközi tér külső mitokondriális membránhoz közeli részében találhatók. Az S-OPA1 az L-OPA1 proteolízisével keletkezik az S1 és S2 bontási helyeken, eltávolítva a transzmembrán domént.

Az OPA1 transzkriptum alternatív splicingja méregexont okozhat az 5. vagy 5b és 6. exonok közt.

Funkció

A gén terméke a dinaminnal rokon GTPázokhoz hasonló, magban kódolt mitokondriális fehérje, a mitokondriális hálózat alkotóeleme.. Az OPA1 a belső mitokondriális membránra kerül, ahol a mitokondriális fúziót és a cristák szerkezetét szabályozza. A mitokondriális fúziót a mitofuzin 1-gyel és 2-vel együtt koordinálja, és részt vesz a cristák két L- és egy S-OPA1 által alkotott trimer és más fehérjekomplexek kölcsönhatásával történő újramodellezésében, amely megváltoztatja a cristák szerkezetét. E szabályzó funkciója hozzájárul oxidatív foszforilációban és apoptózisban játszott szerepéhez, mivel ez szükséges a mitokondriális aktivitás fenntartásához alacsony energiájú szubsztrátok jelenlétében. Ezenkívül a mitokondrium OPA1 általi stabilizálása gátolja a mitokondriális diszfunkciót, a citokróm c-felszabadulást és a reaktív oxigénszármazékok termelését, így a sejthalált is gátolja. A mitokondriális SLC25A-transzporterek ez alacsony szinteket észlelhetik, és stimulálhatják az OPA1-oligomerizációt, szorosabbá téve a cristákat, növelve az ATP-szintáz-összeállást és az ATP-termelést. Az OPA1-oligomerizációt gátolhatja apoptotikus válaszból következő sejt, és gátolhatja a mitokondriumok egyesülését.

Klinikai jelentőség

A gén mutációi összefüggnek az 1-es típusú látóideg-atrófiával, amely autoszomális domináns, fokozatos látásélesség-vesztéssel jár, amely gyakran jogi értelemben vaksághoz vezethet. A domináns látóideg-neuropátia (DOA) például az OPA1 GTPázdoménjének mutációira vezethető vissza, amelynek tünetei szenzorineurális hallásvesztés, ataxia, szenzorimotoros neuropátia, fokozatos külső oftalmoplégia és mitokondriális miopátia. Mivel a mutáció a hallóideg degenerációját okozza, a cochlearis implantátum terápiás módszer lehet hallás- és beszédértés-javításra OPA1-eredetű hallásvesztés esetén.

Az OPA1-et és MFN2-t érintő mitokondriális fúzió összefügghet a Parkinson-kórral.

A Stoke Therapeutics vizsgálta az STK-002 antiszenz oligonukleotidot a DOA kezeléseként. Az STK-002 csökkenti a méregexon bekerülését az OPA1-mRNS-be, növelve az OPA1 fehérje mennyiségét.

Kölcsönhatások

Az OPA1 kölcsönhat többek közt:

• adenonukleotid-transzporterekkel,
• ATP-szintázzal,
• CHCHD3-mal,
• mitofilinnel,
• prohibitinnel,
• SAMM50-nel, and
• SLC25A-val.

Jegyzetek

További információk

• Olichon A, Guillou E, Delettre C, Landes T, Arnauné-Pelloquin L, Emorine LJ, Mils V, Daloyau M, Hamel C, Amati-Bonneau P, Bonneau D, Reynier P, Lenaers G, Belenguer P (2006). "Mitochondrial dynamics and disease, OPA1". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research. 1763 (5–6): 500–509. doi:10.1016/j.bbamcr.2006.04.003. PMID 16737747.
• Pawlikowska P, Orzechowski A (2007). "[Role of transmembrane GTPases in mitochondrial morphology and activity]". Postepy Biochemii. 53 (1): 53–59. PMID 17718388.
• Nagase T, Ishikawa K, Miyajima N, Tanaka A, Kotani H, Nomura N, Ohara O (1998. február). "Prediction of the coding sequences of unidentified human genes. IX. The complete sequences of 100 new cDNA clones from brain which can code for large proteins in vitro". DNA Research. 5 (1): 31–39. doi:10.1093/dnares/5.1.31. PMID 9628581.
• Johnston RL, Seller MJ, Behnam JT, Burdon MA, Spalton DJ (1999. január). "Dominant optic atrophy. Refining the clinical diagnostic criteria in light of genetic linkage studies". Ophthalmology. 106 (1): 123–128. doi:10.1016/S0161-6420(99)90013-1. PMID 9917792.
• Delettre C, Lenaers G, Griffoin JM, Gigarel N, Lorenzo C, Belenguer P, Pelloquin L, Grosgeorge J, Turc-Carel C, Perret E, Astarie-Dequeker C, Lasquellec L, Arnaud B, Ducommun B, Kaplan J, Hamel CP (2000. október). "Nuclear gene OPA1, encoding a mitochondrial dynamin-related protein, is mutated in dominant optic atrophy". Nature Genetics. 26 (2): 207–210. doi:10.1038/79936. PMID 11017079. S2CID 24514847.
• Alexander C, Votruba M, Pesch UE, Thiselton DL, Mayer S, Moore A, Rodriguez M, Kellner U, Leo-Kottler B, Auburger G, Bhattacharya SS, Wissinger B (2000. október). "OPA1, encoding a dynamin-related GTPase, is mutated in autosomal dominant optic atrophy linked to chromosome 3q28". Nature Genetics. 26 (2): 211–215. doi:10.1038/79944. PMID 11017080. S2CID 8314863.
• Toomes C, Marchbank NJ, Mackey DA, Craig JE, Newbury-Ecob RA, Bennett CP, Vize CJ, Desai SP, Black GC, Patel N, Teimory M, Markham AF, Inglehearn CF, Churchill AJ (2001. június). "Spectrum, frequency and penetrance of OPA1 mutations in dominant optic atrophy". Human Molecular Genetics. 10 (13): 1369–1378. doi:10.1093/hmg/10.13.1369. PMID 11440989.
• Thiselton DL, Alexander C, Morris A, Brooks S, Rosenberg T, Eiberg H, Kjer B, Kjer P, Bhattacharya SS, Votruba M (2001. november). "A frameshift mutation in exon 28 of the OPA1 gene explains the high prevalence of dominant optic atrophy in the Danish population: evidence for a founder effect". Human Genetics. 109 (5): 498–502. doi:10.1007/s004390100600. PMID 11735024. S2CID 23854938.
• Delettre C, Griffoin JM, Kaplan J, Dollfus H, Lorenz B, Faivre L, Lenaers G, Belenguer P, Hamel CP (2001. december). "Mutation spectrum and splicing variants in the OPA1 gene". Human Genetics. 109 (6): 584–591. doi:10.1007/s00439-001-0633-y. PMID 11810270. S2CID 19099209.
• Aung T, Ocaka L, Ebenezer ND, Morris AG, Krawczak M, Thiselton DL, Alexander C, Votruba M, Brice G, Child AH, Francis PJ, Hitchings RA, Lehmann OJ, Bhattacharya SS (2002. január). "A major marker for normal tension glaucoma: association with polymorphisms in the OPA1 gene". Human Genetics. 110 (1): 52–56. doi:10.1007/s00439-001-0645-7. PMID 11810296. S2CID 20733038.
• Misaka T, Miyashita T, Kubo Y (2002. május). "Primary structure of a dynamin-related mouse mitochondrial GTPase and its distribution in brain, subcellular localization, and effect on mitochondrial morphology". The Journal of Biological Chemistry. 277 (18): 15834–15842. doi:10.1074/jbc.M109260200. PMID 11847212.
• Thiselton DL, Alexander C, Taanman JW, Brooks S, Rosenberg T, Eiberg H, Andreasson S, Van Regemorter N, Munier FL, Moore AT, Bhattacharya SS, Votruba M (2002. június). "A comprehensive survey of mutations in the OPA1 gene in patients with autosomal dominant optic atrophy". Investigative Ophthalmology & Visual Science. 43 (6): 1715–1724. PMID 12036970.
• Aung T, Ocaka L, Ebenezer ND, Morris AG, Brice G, Child AH, Hitchings RA, Lehmann OJ, Bhattacharya SS (2002. május). "Investigating the association between OPA1 polymorphisms and glaucoma: comparison between normal tension and high tension primary open angle glaucoma". Human Genetics. 110 (5): 513–514. doi:10.1007/s00439-002-0711-9. PMID 12073024. S2CID 13588421.
• Olichon A, Emorine LJ, Descoins E, Pelloquin L, Brichese L, Gas N, Guillou E, Delettre C, Valette A, Hamel CP, Ducommun B, Lenaers G, Belenguer P (2002. július). "The human dynamin-related protein OPA1 is anchored to the mitochondrial inner membrane facing the inter-membrane space". FEBS Letters. 523 (1–3): 171–176. Bibcode:2002FEBSL.523..171O. doi:10.1016/S0014-5793(02)02985-X. PMID 12123827. S2CID 45592235.
• Marchbank NJ, Craig JE, Leek JP, Toohey M, Churchill AJ, Markham AF, Mackey DA, Toomes C, Inglehearn CF (2002. augusztus). "Deletion of the OPA1 gene in a dominant optic atrophy family: evidence that haploinsufficiency is the cause of disease". Journal of Medical Genetics. 39 (8): 47e–47. doi:10.1136/jmg.39.8.e47. PMC 1735190. PMID 12161614.
• Satoh M, Hamamoto T, Seo N, Kagawa Y, Endo H (2003. január). "Differential sublocalization of the dynamin-related protein OPA1 isoforms in mitochondria". Biochemical and Biophysical Research Communications. 300 (2): 482–493. doi:10.1016/S0006-291X(02)02874-7. PMID 12504110.
• Olichon A, Baricault L, Gas N, Guillou E, Valette A, Belenguer P, Lenaers G (2003. március). "Loss of OPA1 perturbates the mitochondrial inner membrane structure and integrity, leading to cytochrome c release and apoptosis". The Journal of Biological Chemistry. 278 (10): 7743–7746. doi:10.1074/jbc.C200677200. PMID 12509422.
• Shimizu S, Mori N, Kishi M, Sugata H, Tsuda A, Kubota N (2003. február). "A novel mutation in the OPA1 gene in a Japanese patient with optic atrophy". American Journal of Ophthalmology. 135 (2): 256–257. doi:10.1016/S0002-9394(02)01929-3. PMID 12566046.
• Alavi M, Fuhrmann N (2013. szeptember). "Dominant optic atrophy, OPA1, and mitochondrial quality control: understanding mitochondrial network dynamics". Molecular Neurodegeneration. 8 (32): 32. doi:10.1186/1750-1326-8-32. PMC 3856479. PMID 24067127.
• GeneReview/NCBI/NIH/UW entry on Optic Atrophy Type 1
• association kjer-france