Fiatalon klasszikus fuvolaművésznek tanult, majd a blues harmonika játékkeltette fel érdeklődését. Chicagóban fedezte fel a bluest, ahol találkozott Muddy Watersszel és más blueszenészekkel, akik bátorítást és lehetőséget is nyújtottak számára jam sessionökbe beszállni. Hamarosan együtt kezdett fellépni Nick Gravenitesszel(wd) és Elvin Bishoppal. 1963-ban megalakította a Paul Butterfield Blues Bandet, és számos sikeres albumot vett vele fel. Az 1960-as évek második felében igen népszerű volt fesztiválkon és koncerteken. Fellépett a San Francisco-i Fillmore Westen, a Fillmore Easten, a New York-i, a Monterey-i(wd) és a Woodstocki fesztiválon.
Zenekara ötvözte az elektromos chicagói bluest rockkal, továbbá úttörő volt fúziós jazz fellépésekkel és felvételekkel is.
Az együttes 1971-ben feloszlott. Butterfield ezután is folytatta a turnéját, lemezfelvételeket lészített a Paul Butterfield's Better Days zenekarral, Muddy Watersszel, valamint egy roots rock band tagjaival dolgozott.
Butterfield 1987-ben, 44 éves korában kábítószer-túladagolás következtében meghalt.