Klubcsapatok
Németországban született, de szülei albán származásúak. Az 1. FV Bebra után az SV Rotenburg csapatában ismerkedett a labdarúgás alapjaival, majd 2006-ban csatlakozott a HSV Hamburg akadémiájához. Az U17-es csapatban is megfordult, ahol a 2007-08-as szezonban 20 mérkőzésen 1 gólt szerzett. A következő szezonban már az U19-es korosztály játékosaival szerepelt egy csapatban és 2 gólt jegyzett is mindössze 9 bajnoki mérkőzésen. Martin Jol a felnőtt keret menedzsere pár alkalommal a felnőtt keretbe hívta edzésekre.
2009-ben csatlakozott az Everton akadémiájához. A Newcastle United, Manchester City FC és a Borussia Dortmund is szerette volna leigazolni a fiatal játékost. 2009. december 17-én debütált a klubban az Európa-ligában a BATE Bariszav csapata ellen Tony Hibbert cseréjeként. David Moyes több mérkőzésen nem küldte pályára a felnőtt keretben.
2012-ben ingyen igazolt az olasz másodosztályban szereplő Sampdoria csapatába, ahova 4 és fél évre írt alá. 2012. május 26-án debütált az AS Varese 1910 elleni 3-1-re elvesztett bajnoki mérkőzésen kezdőként. Ennek ellenére feljutottak az első osztályba. A 2012-13-as szezonban 17 bajnoki mérkőzésen lépett pályára többnyire kezdőjátékosként. 2013. október 26-án szerezte meg első gólját az Atalanta BC ellen. A szezont 32 bajnoki mérkőzéssel zárta és kihagyhatatlan játékossá vált a kezdő tizenegyből csapatában.
2021. február 1-jén fél évre szerződtette a német Schalke 04 csapata. Február 6-án mutatkozott be a bajnokságban az RB Leipzig ellen 3–0-ra elvesztett találkozón. Május 7-án szerezte meg első és egyetlen gólját a klubban a Hoffenheim ellen. Szeptember 2-án kétéves szerződést kötött a Levante UD csapatával. Itt töltött időszaka alatt számos sérülést szenvedett, ami miatt kevés játéklehetőséghez jutott. 2023. június 30-ig szóló szerződését nem hosszabbította meg a klub. Egy évvel később bejelentette visszavonulását.
Válogatott
2008-ban meghívott kapott a német U16-os válogatottba, amely színeiben 5 mérkőzésen szerepelt. Ezek után az német U17-es válogatottba is meghívott kapott és tagja volt a 2009-es U17-es labdarúgó-Európa-bajnokságot megnyerő csapatnak, bár szülei révén szerepelhetett volna az albán labdarúgó-válogatottban is, de ő Németországot választotta. A válogatott alapembere volt, ami jelzi, hogy 2008 és 2009 között 24 alkalommal szerepelt a csapatban és ezeken 5 gólt szerzett.
2013. március 24-én debütált a német U21-es labdarúgó-válogatottban az izraeli U21-es labdarúgó-válogatott elleni 2-1-re megnyert mérkőzésen. Részt vett a 2013-as U21-es labdarúgó-Európa-bajnokságon Izraelben. 2014. január 22-én az albán média azt írta, hogy lehet meghívott kap Mustafi a válogatottba a következő barátságos mérkőzésre, ezt később megerősítette Gianni De Biasi az albán labdarúgó-válogatott szövetségi kapitánya.
2014. február 28-án Joachim Löw a német labdarúgó-válogatott szövetségi kapitánya meghívta a válogatottba a Chilei labdarúgó-válogatott elleni barátságos mérkőzésre, de végül csak a kispadon kapott szerepet a mérkőzésen. Jelölték a 2014-es labdarúgó-világbajnokságra készülő 30 fős keretbe. 2014. május 22-én debütált a válogatottban a lengyel labdarúgó-válogatott elleni 0-0-ra végződő barátságos mérkőzésen. Június 2-án Joachim Löw kihirdette a világbajnokságra utazó 23 fős keretet, amiben Mustafi nem szerepelt, így nem utazhat a válogatottal Brazíliába. Június 7-én visszakerült a világbajnokságra utazó keretbe Marco Reus sérülését követően.
