TIMELESS

humán Timeless-homológ
Azonosítók
JelTIMELESS, hTIM
HGNC11813
Entrez8914
OMIM603887
RefSeqNM_003920
UniProtQ9UNS1
Egyéb adatok
Lokusz12. krom. q12-q13

A TIMELESS a 12. kromoszóma q karjának 12–13-as sávján található fehérje. Ismert egérhomológja is. Pontos szerepe ismeretlen, egérkísérletek szerint funkciója nem hasonlít a Drosophilában megfigyelt funkcióra, ahol a cirkadián ritmushoz szükséges. A TIM-et a szuprakiazmatikus mag expresszálja, de transzkripciója nem változik folyamatosan, és a magban marad.

Emlős-cirkadiánritmus

Azonban az mTim szükséges az egerek embrionális fejlődéséhez, ami a Drosophilához képest más génfunkciót jelent. Ez az emlősök és a Drosophila ritmusa közti divergenciát jelent. Ezenkívül az emlős-TIM jobban hasonlít a Drosophila génjének Tim-2 (Timeout) paralógjára, mint az eredeti génre. A Tim-2-höz hasonlóan C-terminális PARP1-kötő (PAB) doménje van. Ez PAB) domain. The complex they from promotes homologous recombination DNA repair.

Funkció

A Timeless feltehetően összeköti az emlősök sejtciklusát a cirkadián ritmussal. E modell, a „közvetlen kapcsolás” szerint a két ciklus közös fehérjével rendelkezik, melynek expressziója cirkadián mintában változik. A Tim fontos szerepét a Drosophila cirkadián ritmusában a Cry végzi emlősöknél. Itt a Cry és a Per transzkripcióját a CLOCK/BMAL1 komplex erősíti, a PER/CRY komplex represszálja.

A humán timeless szükséges az SCN által kibocsátott elektromos oszcillációkhoz. Kölcsönhat ezenkívül a fő óragének termékeivel (CLOCK, BMAL, PER1, PER2, PER3).

A sejtciklusban

Sancar et al. vizsgálták, hogy Caenorhabditis elegans- és az élesztők sejtciklusban fontos ortológjaihoz hasonló szerepe van-e a hTIM-nek. Kimutatták, hogy a hTIM a G2/M és az intra-S sejtciklus-ellenőrzőpontokban fontos. A G2/M ellenőrzőpontnál a hTIM a DNS-károsodásra érzékeny fehérjekináz ATR ATRIP alegységéhez köt. Ez a Chk1 foszforilációját okozva, leállítva a sejtciklust, vagy elindítva az apoptózist. Ez fontos irányítórendszer, mely leállítja a károsodott sejtek proliferációját a mitózis előtt. Az intra-S-ben kevésbé ismert a szerepe, azonban a hTIM-expresszió csökkentése növeli a replikációs villák keletkezését DNS-károsodás és más szabályzó válaszok esetén is.

A PARP1-gyel kölcsönhatva gátolja a DNS-rések felhalmozódását a replikáció során Okazaki-töredékeket feldolgozva. A replikációs villák előrehaladását növeli. A TIM-hiányos fenotípus az ssDNS-rések számának növekedése tekintetében a PARP1 elvesztéséhez vagy inhibíciójához hasonlít, mely növeli az egy szálon történő posztreplikatív törések számát a nem ligált Okazaki-töredékek miatt az előrehaladáskor. Theát a TIM–PARP1 kölcsönhatás fontos lehet a replikációs villák előrehaladásában, különösen a követő száli szintézis terén. A PAR-ilációhoz szükséges EdU-pozitív és -negatív sejtekben egyaránt.

Klinikai jelentőség

A TIM Q1008E és A429D misszenz mutációit kimutatták mellrákban, és elősegíthetik annak terjedését.

Vastagbélrák

ERK-mediált expressziója gátolja a sejtciklus leállását G2/M ellenőrzőpontnál vastagbélrákban, míg a TIM-szint csökkenése növeli a γH2AX-szintet és a CHK1- és CDK1-foszforilációt.

Tüdő-adenokarcinóma

Az SP3-indukált TIM-transzkripció a tüdő-adenokarcinóma növekedéséhez és pemetrexed-rezisztenciájához járul hozzá. Diagnosztikai és prognosztikai értéke is jelentős lehet.

Jegyzetek

  1. ↑ Koike N, Hida A, Numano R, Hirose M, Sakaki Y, Tei H (1998. december). "Identification of the mammalian homologues of the Drosophila timeless gene, Timeless1". FEBS Letters. 441 (3): 427–431. doi:10.1016/S0014-5793(98)01597-X. PMID 9891984. S2CID 32212533.{{cite journal}}: CS1 karbantartás: több név: szerzőfelsorolás (link)
  2. 1 2 3 Gotter AL, Manganaro T, Weaver DR, Kolakowski LF, Possidente B, Sriram S, MacLaughlin DT, Reppert SM (2000. augusztus). "A time-less function for mouse timeless". Nature Neuroscience. 3 (8): 755–756. doi:10.1038/77653. PMID 10903565. S2CID 19234588.{{cite journal}}: CS1 karbantartás: több név: szerzőfelsorolás (link)
  3. ↑ Young MW, Kay SA (2001. szeptember). "Time zones: a comparative genetics of circadian clocks". Nature Reviews Genetics. 2 (9): 702–715. doi:10.1038/35088576. PMID 11533719. S2CID 13286388.
  4. ↑ Benna C, Scannapieco P, Piccin A, Sandrelli F, Zordan M, Rosato E, Kyriacou CP, Valle G, Costa R (2000. július). "A second timeless gene in Drosophila shares greater sequence similarity with mammalian tim". Current Biology. 10 (14): R512–R513. doi:10.1016/S0960-9822(00)00594-7. PMID 10899011. S2CID 36451473.{{cite journal}}: CS1 karbantartás: több név: szerzőfelsorolás (link)
  5. ↑ Xie S, Mortusewicz O, Ma HT, Herr P, Poon RY, Poon RR, Helleday T, Qian C (2015. október). "Timeless Interacts with PARP-1 to Promote Homologous Recombination Repair". Molecular Cell. 60 (1): 163–176. doi:10.1016/j.molcel.2015.07.031. PMID 26344098.{{cite journal}}: CS1 karbantartás: több név: szerzőfelsorolás (link)
  6. 1 2 3 4 5 Unsal-Kaçmaz K, Mullen TE, Kaufmann WK, Sancar A (2005. április). "Coupling of human circadian and cell cycles by the timeless protein". Molecular and Cellular Biology. 25 (8): 3109–3116. doi:10.1128/MCB.25.8.3109-3116.2005. PMC 1069621. PMID 15798197.{{cite journal}}: CS1 karbantartás: több név: szerzőfelsorolás (link)
  7. ↑ Gustafson CL, Partch CL (2015. január). "Emerging models for the molecular basis of mammalian circadian timing". Biochemistry. 54 (2): 134–149. doi:10.1021/bi500731f. PMC 4303291. PMID 25303119.
  8. ↑ Gillette MU, Tyan SH (2009. január 1.). "Circadian Gene Expression in the Suprachiasmatic Nucleus". In Squire LR (ed.). Encyclopedia of Neuroscience. Oxford: Academic Press. 901–908. o. doi:10.1016/B978-008045046-9.01596-5. ISBN 978-0-08-045046-9.
  9. 1 2 3 4 Saldanha J, Rageul J, Patel JA, Phi AL, Park JJ, Kim H (2024. május 27.). "The TIMELESS and PARP1 interaction suppresses replication-associated DNA gap accumulation". Nucleic Acids Res. 52 (9). doi:10.1093/nar/gkae445. Hozzáférés: 2024. május 30.{{cite journal}}: CS1 karbantartás: több név: szerzőfelsorolás (link)
  10. ↑ Engelen E, Janssens RC, Yagita K, Smits VA, van der Horst GT, Tamanini F (2013. február 13.). "Mammalian TIMELESS is involved in period determination and DNA damage-dependent phase advancing of the circadian clock". PLoS One. 8 (2): e56623. doi:10.1371/journal.pone.0056623. PMC 3572085. PMID 23418588. Hozzáférés: 2024. május 30.{{cite journal}}: CS1 karbantartás: jelöletlen szabad DOI (link) CS1 karbantartás: oldalszám helyett cikk száma (link) CS1 karbantartás: több név: szerzőfelsorolás (link)
  11. ↑ Neilsen BK, Frodyma DE, McCall JL, Fisher KW, Lewis RE (2019. január 10.). Ahmad A (ed.). "ERK-mediated TIMELESS expression suppresses G2/M arrest in colon cancer cells". PLoS One. 14 (1): e0209224. doi:10.1371/journal.pone.0209224. PMC 6328106. PMID 30629587. Hozzáférés: 2024. május 30.{{cite journal}}: CS1 karbantartás: jelöletlen szabad DOI (link) CS1 karbantartás: oldalszám helyett cikk száma (link) CS1 karbantartás: több név: szerzőfelsorolás (link)
  12. 1 2 Tian P, Du D, Yang L, Zhou N, Tao L (2024. február 14.). Sirigiri DNR (ed.). "SP3-induced Timeless transcription contributes to cell growth of lung adenocarcinoma cells". 19 (2): e0298295. doi:10.1371/journal.pone.0298295. PMC 10866488. PMID 38354174. Hozzáférés: 2024. május 30. {{cite journal}}: Cite journal requires |journal= (súgó)CS1 karbantartás: jelöletlen szabad DOI (link) CS1 karbantartás: oldalszám helyett cikk száma (link) CS1 karbantartás: több név: szerzőfelsorolás (link)

Fordítás

Ez a szócikk részben vagy egészben a Timeless (gene) című angol Wikipédia-szócikk ezen változatának fordításán alapul. Az eredeti cikk szerkesztőit annak laptörténete sorolja fel. Ez a jelzés csupán a megfogalmazás eredetét és a szerzői jogokat jelzi, nem szolgál a cikkben szereplő információk forrásmegjelöléseként.

 Az itt található információk kizárólag tájékoztató jellegűek, nem minősülnek orvosi szakvéleménynek, nem pótolják az orvosi kivizsgálást és kezelést.
A cikk tartalmát a Wikipédia önkéntes szerkesztői alakítják ki, és bármikor módosulhat.