Nel 1999 diviene l'ideatrice e il produttore esecutivo della serie TV Giudice Amy, nella quale è anche protagonista. Nella serie interpreta la figura di un giudice per la corte dei minori di Hartford, Connecticut, madre e single divorziata. La serie è ispirata alle esperienze personali di sua madre, Frederica Brenneman, in qualità di giudice della corte suprema dello Stato del Connecticut. La madre è stata una delle prime donne a laurearsi alla Harvard Law School, facoltà di legge a Harvard, diventando un giudice del tribunale minorile nel Connecticut quando Amy aveva 3 anni. A tal proposito, Amy ha detto «interpreto il lavoro di mia madre, non mia madre».
Brenneman ha inoltre firmato una petizione dal titolo We Had Abortions, apparsa nel numero dell'ottobre 2006 di Ms. Magazine; questa conteneva le firme di più di cinquemila donne che dichiaravano di aver abortito e che «non si vergognavano della scelta che avevano fatto». Il 13 marzo 2007 è entrata nel cast della nuova serie Private Practice nel ruolo della psichiatraViolet Turner; prima però ha partecipato all'episodio pilota presente nella serie madre Grey's Anatomy.
Nelle versioni in italiano dei suoi lavori, Amy Brenneman è stata doppiata da:
Francesca Fiorentini in La signora in giallo, Giudice Amy, The Face of Love, Words and Pictures, The Leftovers - Svaniti nel nulla, No Tomorrow, Sweet Girl, The Old Man
Roberta Pellini in 9 vite da donna, 88 minuti, Grey's Anatomy, Private Practice, Reign