Nelle elezioni del 2020 viene eletto per un secondo mandato come senatore degli Stati Uniti. A febbraio 2021 ottiene visibilità un suo commento (diffuso tramite i social) a margine della mozione di censura irrogatagli dal comitato del Partito Repubblicano del Nebraska per le critiche mosse alla condotta Donald Trump in merito all’assalto al Campidoglio, perpetrato da sostenitori del presidente uscente nel tentativo di impedire la convalida dell'elezione di Joe Biden. In esso Sasse ribadisce la propria autonomia in quanto senatore eletto dai cittadini del Nebraska, il suo rispetto della Costituzione e la fedeltà ai valori conservatori, rifiutando però di ascrivervi pratiche quali il culto della personalità, la diffusione di teorie del complotto (ivi comprese quelle su supposti brogli elettorali) e l'approccio di stampo religioso/fideistico alla politica.
Si dimette l'8 gennaio 2023 per prendere il posto di Kent Fuchs nel ruolo di presidente dell'Università della Florida, entrando in carica il successivo 6 febbraio. Nel luglio 2024, si dimette improvvisamente dalla carica a seguito dei problemi di salute di cui soffriva la moglie. È stato in seguito rivelato che Sasse aveva speso una somma insolita di denaro nel periodo della sua presidenza, gran parte della quale è andata a lucrosi contratti di consulenza e posizioni remote[cosa sono?] ben pagate per suoi ex dipendenti e alleati del suo partito.[senzafonte] Il 23 dicembre 2025, Sasse ha annunciato di avere un cancro al pancreas terminale giunto al quarto stadio.
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