Bendamustina

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Bendamustina
Nome IUPAC
acido 4-[5-[Bis(2-cloroetil)ammino]-1-metilbenzimmidazol-2-il]butanoico
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolareC16H21Cl2N3O2
Massa molecolare (u)358,262
AspettoCristalli marrone chiaro
Numero CAS16506-27-7
Numero EINECS680-659-4
PubChem65628
DrugBankDBDB06769
SMILES
CN1C2=C(C=C(C=C2)N(CCCl)CCCl)N=C1CCCC(=O)O
Proprietà chimico-fisiche
Densità (g/cm3, in c.s.)1,31
Solubilità in acqua≥15 mg/ml a 25 °C
Temperatura di fusione149-151 °C
Temperatura di ebollizione585,2 °C a 760 mmHg
Indicazioni di sicurezza
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Bendamustina (nome commerciale Levact®, Ribomustin® e Treanda®; conosciuta anche come SDX-105) è un agente antineoplastico peculiare, che associa nella sua struttura chimica un agente alchilante (mostarda azotata) ed un antimetabolita analogo della purina. Bendamustina è utilizzata nel trattamento dei linfomi non Hodgkin indolenti, della leucemia linfatica cronica, del mieloma multiplo e del linfoma di Hodgkin.

Storia

Bendamustina è stata sintetizzata presso lo ZIMET (Zentralinstitut für Mikrobiologie und experimentelle Therapie ovvero Istituto di Microbiologia e Terapie Sperimentali) di Jena negli anni sessanta. Nella sintesi del nuovo citostatico, Werner Ozegowski e i suoi colleghi hanno inteso unire l'azione citostatica della mostarda azotata a quella antagonista indotta dalle componenti puriniche e amminoacide in un'unica molecola. Dal 1971 al 1992 Jenapharm commercializza nella DDR Bendamustina con il brand di “Cytostasan®” e il farmaco viene utilizzato per il trattamento di: leucemia linfatica cronica, linfoma non Hodgkin, linfoma di Hodgkin, mieloma multiplo e cancro al seno. Dal 1993, Bendamustina viene prodotta e commercializzata in Germania dall'azienda Ribosepharm e successivamente da Fujisawa Deutschland con il brand di Ribomustin®. Nel 2008 la US Food and Drug Administration (FDA) autorizza l'utilizzo di Bendamustina prima nella leucemia linfatica cronica (20 marzo) e successivamente nel trattamento dei linfomi indolenti refrattari a Rituximab (31 ottobre). Il 25 marzo 2009 SwissMedic, l'autorità regolatoria svizzera, autorizza l'immissione in commercio di Bendamustina (Ribomustin®) per il trattamento della leucemia linfatica cronica. Quasi contemporaneamente, l'agenzia regolatoria tedesca (BfArM) approva Bendamustina (Ribomustin®/Levact®) nel trattamento di prima linea della CLL nei pazienti per i quali non è appropriata una chemioterapia contenente fludarabina; nel linfoma non Hodgkin indolente refrattario a Rituximab e nel trattamento di prima linea del mieloma multiplo in associazione a prednisone nei pazienti non eleggibili a trapianto autologo e con una neuropatia clinica alla diagnosi, che preclude l'uso di bortezomib o talidomide. Nel maggio 2011 l'Agenzia italiana del farmaco (AIFA) inserisce Bendamustina nella lista dei farmaci utilizzabili in regime di 648, consentendone l'utilizzo per:

Con la pubblicazione sulla Gazzetta Ufficiale del 21 ottobre 2011, AIFA recepisce le indicazioni europee di Bendamustina, e autorizza l'immissione in commercio del farmaco sul territorio italiano.

Il 29 gennaio 2014, l'AIFA ha ampliato l'utilizzo della bendamustina in regime di 648/96 anche per il:

Come funziona

Modelli preclinici hanno dimostrato che la bendamustina determina danno diretto al DNA e induce apoptosi anche in cellule resistenti ad altri agenti chemioterapici. (Leoni LM, 2008)

Utilizzo nei linfomi

Bendamustina, in monoterapia o associata a Rituximab, ha dimostrato una notevole efficacia nel trattamento dei linfomi indolenti e mantellari in ricaduta. Alcuni studi hanno inoltre evidenziato come la combinazione Bendamustina e Rituximab sia più efficace del regime standard di prima linea per i linfomi indolenti (R-CHOP) in termini di risposte al trattamento e di progressione libera da malattia (che raddoppia nei pazienti trattati con Bendamustina), con una significativa riduzione degli eventi avversi. A differenza del trattamento standard, Bendamustina non causa alopecia e comporta un minor rischio di infezioni. Bendamustina ha mostrato una buona attività nel trattamento dei linfomi di Hodgkin plurirecidivati o non responsivi ad altre terapie. Bendamustina è risultata efficace anche nel trattamento dei linfomi aggressivi e dei linfomi T in ricaduta o refrattari.

Utilizzo nella leucemia linfatica cronica

Bendamustina, in monoterapia o associata a Rituximab, è risultata efficace nel trattamento della leucemia linfatica cronica, sia come terapia di prima linea che nei pazienti ricaduti o refrattari ai precedenti trattamenti risultando più efficace e di pari tollerabilità al clorambucil.

Uno studio di fase III sta inoltre confrontando il trattamento Bendamustina associato a Rituximab (BR) con il trattamento standard di prima linea FCR (fludarabina, ciclofosfamide e rituximab). Risultati preliminari indicano che il tasso di risposta globale è invariato nei due bracci dello studio; gli effetti collaterali severi alla chemioterapia sono stati però molto più frequenti nei pazienti trattati con FCR che con BR.

Utilizzo nel mieloma multiplo

Diversi studi hanno evidenziato l'efficacia di Bendamustina anche in pazienti con mieloma multiplo in recidiva, a fronte di una discreta tollerabilità del farmaco. In monoterapia, nel trattamento di pazienti già sottoposti a numerose linee di chemioterapia, Bendamustina si è dimostrata efficace nel 30% dei pazienti. Studi di fase II ne dimostrano l'efficacia, con tassi di risposta globale del 63-89% se combinata con Talidomide e Prednisone, Talidomide e Desametasone. Bortezomib e Prednisone, Bortezomib e Desametasone, Lenalidomide e Desametasone e Lenalidomide e Prednisone.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati più comuni sono quelli tipici dei farmaci della classe delle mostarde nitrogene e includono leucopenia, diminuzione di emoglobina del sangue, piastrinopenia, infezioni, nausea, vomito, infiammazione delle mucose, aumento del livello di creatinina nel sangue, aumento del livello di urea nel sangue, febbre e fatigue. A differenza di molti altri chemioterapici, Bendamustina non causa alopecia.

Note

  1. ↑ Gazzetta Ufficiale della Repubblica Italiana – Serie Generale n. 118 del 23/05/2011 Archiviato il 21 febbraio 2014 in Internet Archive..
  2. ↑ Gazzetta Ufficiale della Repubblica Italiana - Supplemento Ordinario n. 223 alla Gazzetta Ufficiale – Serie Generale n. 246 del 21/10/2011.
  3. ↑ DETERMINA 22 gennaio 2014 AIFA.
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  10. ↑ Linfoma non-Hodgkin. Bendamustina più rituximab meglio della terapia standard.
  11. ↑ Linfoma non-Hodgkin, bendamustina più rituximab raddoppia la PFS .
  12. ↑ Linfoma non-Hodgkin, terapia associata dà buoni risultati.
  13. ↑ Linfomi indolenti, bendamustina più sicura ed efficace della chemio.
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  39. ↑ lasciare uno spazio ed inserire il Pönisch W et al., Lenalidomide, Bendamustine and Prednisolone exhibits a favourable safety and efficacy profile in relapsed or refractory multiple myeloma: final results of a phase 1 clinical trial OSHO - #077. Br J Haematol. 2013 May 21. doi: 10.1111/bjh.12361.
  40. ↑ Levact: caratteristiche del prodotto.
  41. ↑ Rummel M. et al., The Lancet, 2013 Feb 19, doi: S0140-6736(12)61763-2. 10.1016/S0140-6736(12)61763-2.
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  44. ↑ Nuova cura per i linfomi mantellari. Studio tedesco sostiene un cambio di chemioterapia, più efficace e meno tossica: una combinazione di due farmaci.

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