Betty Grable nell'immagine iconica in cui posa esibendo le sue "gambe da un milione di dollari"
Era la terzogenita di Lillian Rose Hofmann e John Conn Grable, agente di commercio. Una sua cugina di secondo grado era l'attrice del cinema muto Virginia Pearson.
Soprannominata le gambe, divenne un idolo della gioventù d'Oltreatlantico ballando e cantando in una serie di film musicali prodotti dalla Twentieth Century Fox che ebbero grande successo nella prima metà degli anni quaranta. Tra le sue interpretazioni si ricordano Appuntamento a Miami (1941), In montagna sarò tua (1942) e La fidanzata di tutti (1944), film nei quali mise in evidenza il suo fisico armonioso e la vivacità della sua recitazione, e che le valsero il titolo di sex symbol.
All'inizio degli anni cinquanta diradò le sue apparizioni cinematografiche per dedicarsi al teatro. Ebbe grande successo in due celebri commedie musicali, Bulli e pupe, nel ruolo di Miss Adelaide, e Hello, Dolly!, nella parte della stravagante Dolly Levi, due interpretazioni che ne fecero una stella di Broadway. Sempre in questo periodo apparve nel suo film rimasto più famoso, la commedia brillante Come sposare un milionario (1953), accanto a Marilyn Monroe e Lauren Bacall.
Nonostante il successo che nella vita riuscì ad ottenere, Betty Grable per tutta la sua vita soffrì di agorafobia e di sonnambulismo.
Nel 1937 Grable si sposò con l'ex attore bambino Jackie Coogan. Tuttavia l'uomo aveva dei problemi economici e i due divorziarono nel 1939. Nel 1943 la Grable sposò il trombettista Harry James, da cui ebbe due figlie, Vittoria (nata nel 1944) e Jessica (nata nel 1947 e morta nel 2016). Il loro matrimonio, che durò 22 anni, fu segnato dall'alcolismo, infedeltà e comportamenti violenti da parte di lui, prima del divorzio, avvenuto nel 1965.
Grable in seguito si fidanzò con il ballerino di 23 anni più giovane Bob Remick, con il quale rimase per il resto della sua vita.