Figlio di Euplio, medico, scienziato e filantropo, fu dapprima avviato agli studi di medicina e quindi fu inviato a Napoli per frequentare l'Accademia di Belle Arti. Nel 1864, prima della partenza, il padre lo raccomandò a Francesco Di Bartolo, incisore catanese già inserito nell'ambiente artistico napoletano.
Calcedonio Reina, Ritratto di Francesco Di Bartolo, olio su tela, 1891, collezione privata
La raccomandazione si innestava nel rapporto di fiducia esistente tra Euplio Reina e Di Bartolo: anni prima, infatti, Reina aveva riconosciuto la vocazione incisoria del giovane artista e ne aveva favorito il sussidio comunale per lo studio dell'incisione a Napoli.
Di temperamento melanconico, Calcedonio si dedicò alternativamente alla pittura e alla poesia.
Studiò da solo l'arte della pittura. Visti alcuni suoi lavori, Domenico Morelli lo inserì fra i suoi collaboratori. A Napoli ebbe dunque in Di Bartolo un primo riferimento di orientamento e mediazione nell'ambiente artistico; il rapporto tra i due, favorito dall'affidamento paterno, divenne anche un legame amicale e artistico destinato a durare tutta la vita.
Calcedonio Reina, Amore e morte, 1881, olio su tela, 122 x 152 cm. Catania, Museo Civico Castello Ursino
Di singolarissimo ingegno nelle molteplici sue manifestazioni, soleva aggiungere sul frontespizio delle sue raccolte di poesie al proprio nome il titolo di pittore: reciprocamente, non è possibile considerare le sue tele senza chiamarlo poeta.
Del poeta egli aveva la vivace immaginazione, le invenzioni originali, i lampi rivelatori.
Il suo modo di dipingere non si può accostare a nessuna scuola, nelle sue opere riscontriamo il simbolismo della Cucitrice eterna, della Tentazione, Vendetta di Rettile, dà luogo al realismo delle Compagne d'una volta, del Filtro d'amore, al romanticismo della Tentazione, al preraffaellismo della Maddalena e Giuda, ma nessuna di queste scuole è cercata o voluta dall'autore.
Alle mostre della Promotrice "Salvator Rosa" dal 1873 al 1904 nel 1873 con Sicut mors caecus; nel 1875 con Cuor malato; nel 1877 con Teclam, nel 1880, con Dama bianca; nel 1882 con Amore
Nel 1881 a Milano con Amore e Morte e Per Montecarlo
Nel 1888 all'Esposizione di Napoli con Il ragno nel chiostro
Nel 1877 a Torino con Accaduto nel coretto e Miserere
Nel 1880 alla Prima Esposizione d'Arte Italo-Spagnola con La Tentazione
A Palermo, all'Esposizione Nazionale del 1891-92: Compagne di una volta ed Espiazione
A Catania nel 1907 alla Seconda Esposizione Agricola Siciliana, con il dipinto ''Nysoumba'', presentato con il titolo ''Vendetta di rettile'', ottenendo un premio.