Nata a Brooklyn da famiglia ebrea proveniente dalla Polonia e dalla Russia, figlia di un gioielliere e di una agente immobiliare, Brian Messing e Sandra Simons, si trasferisce ad appena tre anni da New York a East Greenwich, un piccolo paese vicino a Providence, nel Rhode Island. Durante il liceo prende parte a numerosi spettacoli teatrali come Annie, Fiddler On the Roof e Grease (nel ruolo di Sandy). Attratta dallo spettacolo prende lezioni di danza, canto e recitazione, incoraggiata dai suoi genitori. Dopo essersi laureata alla Brandeis University a Waltham, nel Massachusetts, studia teatro alla prestigiosa London-based British European Studio Group, presso la quale nel 1990 si laureerà con lode, guadagnandosi un'ammissione al Graduate Acting Program (che accetta solo quindici studenti all'anno) della New York University.
Nel 1993 sale sul palco con lo spettacolo di BroadwayAngels in America - Perestroika e lavora a Seattle nell'opera L'importanza di chiamarsi Ernesto, di Oscar Wilde. Esordisce nel cinema nel 1995 nel film Il profumo del mosto selvatico. Diventa nota al grande pubblico televisivo per avere interpretato il ruolo di Grace Adler, la migliore amica di Will, nella sit-comWill & Grace, ruolo che le è valso anche un Emmy Award nel 2003. Nella pellicola ...e alla fine arriva Polly interpreta Lisa, la moglie infedele del protagonista (interpretato da Ben Stiller), che tradisce suo marito durante la luna di miele.
Dal 2007 al 2008 Messing ha interpretato Molly Kagan, ex moglie di un magnate del cinema di Hollywood, nella miniserie televisiva The Starter Wife, per la quale ha ricevuto due candidature al Golden Globe, una all'Emmy Award e una agli Screen Actors Guild Award per la sua esibizione. Successivamente è apparsa nei panni di una drammaturga di Broadway, Julia Houston, nel film drammatico della NBC Smash (2012-2013) e come investigatrice della omicidi (Laura Diamond) nella commedia procedurale della polizia NBC The Mysteries of Laura (2014-2016). Dal 2017 la Messing ha ripreso il ruolo di Grace Adler nella nuova serie di Will & Grace della NBC.
Nel 2022 è tornata a Broadway interpretando il ruolo principale in Birthday Candles all'American Airlines Theatre, ottenendo una nomination agli Outer Critics Circle Award come migliore attrice in uno spettacolo teatrale. Nel 2024 ha recitato nello spettacolo off-Broadway Shit. Meet. Fan al MCC Theater.
Vita privata
Debra ha incontrato il suo futuro marito, Daniel Zelman, attore e sceneggiatore, il primo giorno da studenti laureati presso la NYU. Debra e Zelman, che si sono sposati il 3 settembre 2000, si sono stabiliti a Los Angeles; il 9 aprile 2004 è nato il loro primo figlio, Roman Walker Zelman; il 20 dicembre 2011 viene annunciata la separazione della coppia, dopo undici anni di matrimonio, formalizzata poi con il divorzio a marzo del 2016.
Birthday Candles di Noah Haidle, regia di Vivienne Benesch. American Airlines Theatre di Broadway (2022)
Off-Broadway
The Naked Truth, regia di Christopher Ashley. WPA Theater di New York (1994)
Collected Stories di Lisa Peterson, regia di Lisa Peterson. Manhattan Theatre Club di New York (1997)
Shit. Meet. Fan. di Robert O'Hara, regia di Robert O’Hara. Robert W. Wilson MCC Theater di New York (2024)
Doppiatrici italiane
Nelle versioni in italiano delle opere in cui ha recitato, Debra Messing è stata doppiata da:
Francesca Fiorentini in Will & Grace, ...e alla fine arriva Polly, Le regole del gioco, The Starter Wife, The Wedding Date - L'amore ha il suo prezzo, The Women, Law & Order - Unità vittime speciali, Smash, The Mysteries of Laura, Dirty Dancing, Searching, 13 - Il Musical, Bros, The Alto Knights - I due volti del crimine
Alessandra Korompay in Il profumo del mosto selvatico, The Mothman Prophecies - Voci dall'ombra