Grazoprevir

Grazoprevir è un farmaco approvato per il trattamento dell'epatite C. È stato sviluppato da Merck & Co. e ha completato gli studi di fase III, in combinazione con Elbasvir (l'inibitore del complesso di replicazione NS5A) sotto il nome commerciale Zepatier, sia con o senza ribavirina.

Grazoprevir è un inibitore della proteasi di HCV-1 di seconda generazione che agisce sulle proteasi NS35 / 4A . Ha una buona attività contro una serie di varianti genotipiche HCV, tra cui alcune resistenti ai farmaci antivirali attualmente utilizzati.

Effetti collaterali

Gli effetti collaterali sono stati valutati solo in combinazione con elbasvir, quelli comuni includono: sensazione di stanchezza, nausea, riduzione dell'appetito e mal di testa. In alcuni casi, con somministrazione concomitante di ribavirina, si è verificata una bassa conta dei globuli rossi. I rischi più importanti sono l'aumento delle transaminasi dell'alanina, l'iperbilirubinemia, lo sviluppo di resistenza ai farmaci e le interazioni farmacologiche.

Interazioni

Grazoprevir è trasportato dalle proteine vettrici SLCO1B1 e SLCO1B3. I farmaci che inibiscono queste proteine, come la rifampicina, la ciclosporina e un certo numero di farmaci per la cura dell'HIV/AIDS (atazanavir, darunavir, lopinavir, saquinavir, tipranavir, cobicistat) possono causare un significativo aumento dei livelli plasmatici nel sangue di grazoprevir. La sostanza è degradata dall'enzima epatico CYP3A4. La combinazione con farmaci che inducono questo enzima come efavirenz, carbamazepina o iperico può portare a livelli plasmatici inefficaci di grazoprevir. La combinazione con inibitori del CYP3A4 può aumentarne i livelli plasmatici.

Farmacologia

Meccanismo d'azione

Grazoprevir blocca NS3, una serin-proteasi di cui il virus ha bisogno per dividere la sua poliproteina nelle proteine funzionali del virus e nel NS4A, un cofattore di NS3.

Farmacocinetica

Grazoprevir raggiunge il picco di concentrazione plasmatica due ore dopo l'assunzione orale insieme all'elbasvir (variabilità tra pazienti: da 30 minuti a tre ore). Nei pazienti con epatite C lo stato stazionario viene raggiunto dopo sei giorni circa. Il legame delle proteine plasmatiche è del 98,8%, principalmente all'albumina e all'alfa-1-acido glicoproteina. Parte della molecola è ossidata nel fegato, in gran parte con l'enzima CYP3A4. L'emivita è di 31 ore in media. Oltre il 90% viene escreto attraverso le feci e meno dell'1% attraverso l'urina.

Note

↑ fda.gov, https://web.archive.org/web/20160130231359/http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm483828.htm. URL consultato il 15 giugno 2017 (archiviato dall'url originale il 30 gennaio 2016).
↑ Lawitz E, Gane E, Pearlman B, Tam E, Ghesquiere W, Guyader D, Alric L, Bronowicki JP, Lester L, Sievert W, Ghalib R, Balart L, Sund F, Lagging M, Dutko F, Shaughnessy M, Hwang P, Howe AY, Wahl J, Robertson M, Barr E, Haber B. Efficacy and safety of 12 weeks versus 18 weeks of treatment with grazoprevir (MK-5172) and elbasvir (MK-8742) with or without ribavirin for hepatitis C virus genotype 1 infection in previously untreated patients with cirrhosis and patients with previous null response with or without cirrhosis (C-WORTHY): a randomised, open-label phase 2 trial.
↑ Trial of Transplantation of HCV-Infected Kidneys into Uninfected Recipients, su nejm.org.
«Elbasvir–Grazoprevir is not approved by the Food and Drug Administration (FDA) for patients with HCV genotypes 2 or 3»
↑ Harper S, McCauley JA, Rudd MT, Ferrara M, DiFilippo M, Crescenzi B, Koch U, Petrocchi A, Holloway MK, Butcher JW, Romano JJ, Bush KJ, Gilbert KF, McIntyre CJ, Nguyen KT, Nizi E, Carroll SS, Ludmerer SW, Burlein C, DiMuzio JM, Graham DJ, McHale CM, Stahlhut MW, Olsen DB, Monteagudo E, Cianetti S, Giuliano C, Pucci V, Trainor N, Fandozzi CM, Rowley M, Coleman PJ, Vacca JP, Summa V, Liverton NJ.
↑ Summa V, Ludmerer SW, McCauley JA, Fandozzi C, Burlein C, Claudio G, Coleman PJ, Dimuzio JM, Ferrara M, Di Filippo M, Gates AT, Graham DJ, Harper S, Hazuda DJ, Huang Q, McHale C, Monteagudo E, Pucci V, Rowley M, Rudd MT, Soriano A, Stahlhut MW, Vacca JP, Olsen DB, Liverton NJ, Carroll SS.
↑ Gentile I, Buonomo AR, Borgia F, Zappulo E, Castaldo G, Borgia G. MK-5172 : a second-generation protease inhibitor for the treatment of hepatitis C virus infection.

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[1] .gov, https://web.archive.org/web/20160130231359/http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm483828.htm. URL consultato il 15 giugno 2017 (archiviato dall'url originale il 30 gennaio 2016).

[2] Lawitz E, Gane E, Pearlman B, Tam E, Ghesquiere W, Guyader D, Alric L, Bronowicki JP, Lester L, Sievert W, Ghalib R, Balart L, Sund F, Lagging M, Dutko F, Shaughnessy M, Hwang P, Howe AY, Wahl J, Robertson M, Barr E, Haber B. Efficacy and safety of 12 weeks versus 18 weeks of treatment with grazoprevir (MK-5172) and elbasvir (MK-8742) with or without ribavirin for hepatitis C virus genotype 1 infection in previously untreated patients with cirrhosis and patients with previous null response with or without cirrhosis (C-WORTHY): a randomised, open-label phase 2 trial.

[3] Trial of Transplantation of HCV-Infected Kidneys into Uninfected Recipients, su nejm.org.
«Elbasvir–Grazoprevir is not approved by the Food and Drug Administration (FDA) for patients with HCV genotypes 2 or 3»

[4] Harper S, McCauley JA, Rudd MT, Ferrara M, DiFilippo M, Crescenzi B, Koch U, Petrocchi A, Holloway MK, Butcher JW, Romano JJ, Bush KJ, Gilbert KF, McIntyre CJ, Nguyen KT, Nizi E, Carroll SS, Ludmerer SW, Burlein C, DiMuzio JM, Graham DJ, McHale CM, Stahlhut MW, Olsen DB, Monteagudo E, Cianetti S, Giuliano C, Pucci V, Trainor N, Fandozzi CM, Rowley M, Coleman PJ, Vacca JP, Summa V, Liverton NJ.

[5] Summa V, Ludmerer SW, McCauley JA, Fandozzi C, Burlein C, Claudio G, Coleman PJ, Dimuzio JM, Ferrara M, Di Filippo M, Gates AT, Graham DJ, Harper S, Hazuda DJ, Huang Q, McHale C, Monteagudo E, Pucci V, Rowley M, Rudd MT, Soriano A, Stahlhut MW, Vacca JP, Olsen DB, Liverton NJ, Carroll SS.

[6] Gentile I, Buonomo AR, Borgia F, Zappulo E, Castaldo G, Borgia G. MK-5172 : a second-generation protease inhibitor for the treatment of hepatitis C virus infection.