Inibitori di BET

Gli inibitori BET sono una classe di farmaci mirati in fase di ricerca che regolano le modificazioni epigenetiche nella terapia dei tumori maligni. Fanno parte di questa classe:

Storia

Un brevetto del 2008 (PCT/JP2008/073864) ha descritto per la prima volta l’attività antitumorale degli inibitori BET.

Farmacologia e tossicologia

Farmacodinamica

Due studi condotti nel 2010 hanno dimostrato che gli inibitori BET possiedono proprietà anticancerogene e antinfiammatorie.

Agiscono principalmente nelle neoplasie ematologiche sopprimendo l'espressione trascrizionale di BCL2 e c-MYC, due proto-oncogeni. La loro attività consiste nel ridurre l’interazione tra le proteine BRD e gli istoni acetilati. Riducono i livelli di BRD4 nei promotori e negli enhancer a livello genomico nelle cellule tumorali, e questa inibizione è più marcata nei super-enhancer rispetto agli enhancer normali, colpendo gli oncogeni in modo efficiente e specifico.

Nel carcinoma polmonare non a piccole cellule gli inibitori BET regolano principalmente il percorso di segnalazione noto come NF-κB, mentre nel tumore alla prostata impediscono l’interazione diretta tra BRD4 e il recettore degli androgeni, rallentando lo sviluppo del tumore e riducendo l’espressione dei geni bersaglio degli androgeni.

Ricerche svolte sul tumore alla mammella indicano che gli inibitori BET impediscono principalmente a BRD4 di legarsi al promotore BR-α, mentre le ricerche sul linfoma diffuso a grandi cellule B di tipo ABC (ABC DLBCL) hanno dimostrato che gli inibitori BET riducono l’attività di IKK.

Nel tumore all'ovaio hanno mostrato meccanismi d’azione differenti a seconda del sottotipo di tumore e delle alterazioni genetiche presenti. Sono in grado di modulare selettivamente l’espressione di NOTCH3 agendo su BRD4 e influenzando i geni effettori a valle. Inibiscono significativamente la produzione di CSF1 da parte delle cellule tumorali, il che potrebbe influenzare la progressione del cancro mediata dai macrofagi associati al tumore (TAM).

Uno studio ha dimostrato che gli inibitori BET possono aumentare l’espressione del fattore pro-apoptotico BIM (BCL2L11), appartenente alla famiglia BCL2, indurre l’apoptosi delle cellule tumorali attraverso la via mitocondriale dell’apoptosi e inibire l’invasione e la migrazione delle cellule tumorali tramite il pathway STAT3, riducendo la fosforilazione di quest’ultimo.

Inibitori non selettivi

JQ1:

  • riduce la trascrizione di IL7R, rimuove BRD4 dal promotore di IL7R e sopprime anche l’attivazione di JAK2 e STAT5
  • impedisce a BRD4 di legarsi all’Ac-Lys310, sopprimendo così l’attivazione di NF-κB e la trascrizione correlata a NF-κB

OTX015 è stato dimostrato essere in grado di regolare negativamente gli intermedi del pathway di segnalazione JAK/STAT in studi sperimentali in vitro e in vivo su linfomi delle cellule B mature.

L'I-BET è una molecola sintetica che “mima” gli istoni acetilati per interrompere i complessi della cromatina essenziali alla trascrizione di geni associati all’infiammazione nei macrofagi attivati. Studi hanno dimostrato che offre una protezione contro lo shock endotossico indotto da lipopolisaccaridi e la sepsi causata da batteri.

I-BET762 è un inibitore BET somministrabile per via orale, con affinità pan-specifica per le proteine BET, che prende di mira principalmente BRD2, BRD3 e BRD4. Gli studi hanno dimostrato che agisce principalmente attraverso la sotto-regolazione di MYC e IRF4, oltre alla upregolazione di HEXIM1.

NHWD-870:

  • mostra un'efficacia notevole nel sopprimere la proliferazione di diversi tipi di tumori attraverso la sotto-regolazione dell'espressione del fattore di crescita delle colonie dei macrofagi (CSF1) nelle cellule tumorali;
  • attraverso il controllo di SPINK6, riduce significativamente l’invasione e la metastasi del melanoma sia in vivo che in vitro;
  • in combinazione con la citarabina, ha dimostrato effetti sinergici contro il melanoma sia in vivo che in vitro;
  • ha dimostrato avere un eccellente potenziale terapeutico nel trattamento dell’osteosarcoma.

Inibitori selettivi BD1

MS436, il primo inibitore BD1 identificato con potenza nanomolare, presenta una selettività dieci volte superiore per BRD4-BD1 rispetto a BRD4-BD2. La selettività di MS436 per BD1 è attribuita alle interazioni di legame idrogeno tra MS436 e alcuni residui amminoacidici, tra cui Pro82, Gln85, Lys91 e Asn140. Nei macrofagi murini, MS436 inibisce efficacemente l’attività trascrizionale di BRD4 nella produzione di citochine pro-infiammatorie IL6 e ossido nitrico, mediata da NF-κB.

MS402, è nove volte più specifico per BD1 rispetto a BD2. Inibisce e attenua efficacemente la colite indotta dalla metastasi dei linfociti T nei topi, ostacolando la proliferazione eccessiva delle cellule Th17. L'olinone ha una selettività per BD1 cento volte superiore rispetto a BD2 e favorisce la differenziazione dei progenitori degli oligodendrociti nei topi, mentre JQ1 inibisce tale differenziazione. Questo suggerisce che la regolazione selettiva dei singoli bromodomini (BD) può potenziare l’attività rigenerativa cellulare nell’invecchiamento e nella neurodegenerazione.

GSK789, un inibitore altamente selettivo di BET-BD1, mostra una selettività per BD1 circa 1000 volte superiore rispetto a BD2. Analogamente alle attività antiproliferative degli inibitori pan-BET, mantiene una forte attività antinfiammatoria e immunomodulante in vitro.

Inibitori selettivi BD2

RVX-208 è stato il primo inibitore BET selettivo per BD2 noto per indurre un profilo di espressione genica più specifico rispetto a quello alterato in risposta a JQ1. Il numero limitato di geni influenzati da RVX-208 ne riduce l’efficacia come farmaco antitumorale, ma grazie ai suoi effetti antinfiammatori, è ben tollerato come trattamento per le malattie cardiovascolari e il diabete di tipo 2.

ABBV-744 mostra un notevole grado di selettività verso BD2 nelle proteine BRD2, BRD3 e BRD4, con un’affinità per BD2 centinaia di volte superiore rispetto a BD1. A differenza di RVX-208, che ha un’efficacia limitata come agente antitumorale, il trattamento con ABBV-744 produce potenti effetti antiproliferativi nella leucemia mieloide acuta (AML) e nel tumore alla prostata.

SJ432 è un nuovo inibitore selettivo per BD2, simile alla tetraidrochinolina, che mostra un’efficacia superiore rispetto a JQ1 nei modelli in vivo di neuroblastoma, grazie all’inibizione prolungata dell’espressione dell’oncoproteina c-MYC, responsabile della progressione tumorale.

BY27 è un composto che inibisce efficacemente la crescita tumorale nei topi, presentando una tossicità inferiore rispetto agli inibitori pan-BET. Le sue caratteristiche strutturali uniche lo rendono un candidato promettente per lo sviluppo e la sintesi di futuri inibitori selettivi per BD2.

Uno studio suggerisce che le molecole selettive per BD2 possano mantenere l’efficacia terapeutica riducendo al contempo diversi tipi di tossicità indesiderata legata a dosaggi elevati degli inibitori BET, fornendo una solida base per lo sviluppo di inibitori BET selettivi per BD2 nella terapia oncologica.

PROTACs

I PROTACs mirati alle proteine BET non sono specifici per i tessuti. Impediscono il riconoscimento, da parte della ligasi E3, della regione di degradazione situata tra BD1 e BD2, attenuando così la degradazione delle proteine BET mediata dall’ubiquitinazione. Questo porta a una frequente sovraregolazione retroattiva delle stesse proteine BET e alla riattivazione dell’espressione di c-MYC.

dBET1, il primo degradatore BET riportato nel 2015, è stato sviluppato utilizzando un derivato della talidomide e JQ1 come maniglia per la ligasi E3. Questo composto ha degradato in modo efficiente e selettivo diversi membri della famiglia BET espressi nelle cellule leucemiche, riducendo significativamente i livelli di MYC. dBET1 riduce significativamente BRD4 entro un'ora e lo degrada completamente in due, mentre JQ1 o la talidomide, somministrati singolarmente, non hanno alcun effetto.

Poiché i PROTACs eliminano completamente i livelli proteici di BRD4 e causano una successiva sottoregolazione di MYC, mostrano un'azione in vitro superiore rispetto agli inibitori BET. Sebbene JQ1 venga utilizzato anche come impalcatura per il reclutamento del bromodominio (BD), il degradatore BET MZ1 mostra una selettività verso BRD4, suggerendo che la selettività del bersaglio potrebbe essere migliorata introducendo la ligasi E3 VHL.

Questo è dovuto alla struttura cristallina ternaria di MZ1, che è collegata al ligando VHL tramite catene di polietilenglicole, permettendo lo sviluppo di interazioni specifiche tra le molecole all'interno del complesso ternario, causando la degradazione selettiva di BRD41.

MYC, CDK4, ciclina D1 e BTK sono tutti significativamente sottoregolati in una linea cellulare di linfoma a cellule del mantello (MCL) quando esposti ai degradatori BET ARV-825 e ARV-771. ARV-771 ha inoltre mostrato efficacia antitumorale in modelli di leucemia mieloide acuta (AML) e carcinoma prostatico resistente alla castrazione (CRPC).

Effetti del composto e usi clinici

Sebbene i primi studi clinici abbiano mostrato il potenziale anticancerogeno degli inibitori BET, sembra che questi farmaci abbiano un'efficacia limitata quando utilizzati da soli. Alcuni, singoli o in combinazione, sono stati formulati per l’intervento terapeutico nelle neoplasie ematologiche, nei tumori della linea mediana NUT e in diversi tumori solidi. La maggior parte si trova solo nella Fase I o II, e diversi hanno mostrato risultati contrastanti negli studi clinici.

Controindicazioni ed effetti collaterali

La mancanza di specificità degli inibitori pan-BET nei confronti delle proteine BRD e dei domini BD1 e BD2 ha portato alla comparsa di diversi effetti indesiderati. Gli effetti collaterali gastrointestinali (diarrea, nausea e vomito), trombocitopenia, anemia, affaticamento e iperbilirubinemia sono quelli osservati più frequentemente negli studi clinici.

La trombocitopenia è l’effetto avverso ematologico più comune e grave legato alla tossicità dose-limitante osservata clinicamente con gli inibitori BET e, nei casi più gravi, può portare a insufficienza della coagulazione o persino a emorragie incontrollabili. Questo effetto collaterale potrebbe essere correlato all’interferenza degli inibitori BET con il fattore di trascrizione GATA1.

Studi hanno dimostrato che la terapia con inibitori BET può indurre la transattivazione di genomi virali, come il virus di Epstein-Barr (EBV) e l’herpesvirus associato al sarcoma di Kaposi. Inoltre, vi è la preoccupazione che il virus dell’immunodeficienza umana (HIV) latente possa potenzialmente essere riattivato a seguito di tale intervento terapeutico.

Per i pazienti di sesso maschile che utilizzano inibitori BET, l’atrofia testicolare rappresenta un effetto collaterale preoccupante. Studi in vivo suggeriscono che l’inibizione di BRD4 può anche indurre una varietà di fenotipi importanti, sebbene reversibili, tra cui alopecia, iperplasia cutanea e carenza di cellule staminali dell’intestino tenue.

Gli inibitori BET possono influenzare i programmi trascrizionali dei cardiomiociti dipendenti da BRD4, il che potrebbe aiutare a prevenire l’insufficienza cardiaca causata dall’ipertrofia dei cardiomiociti, tuttavia, ciò evidenzia anche il rischio di potenziali effetti cardiaci avversi.

Tossicologia

Tutti gli inibitori BET hanno mostrato profili di tossicità simili.

Note

  1. 1 2 3 4 (EN) Panagis Filippakopoulos, Jun Qi e Sarah Picaud, Selective inhibition of BET bromodomains, in Nature, vol. 468, n. 7327, 23 dicembre 2010, pp. 1067–1073, DOI:10.1038/nature09504. URL consultato il 30 luglio 2025.
  2. 1 2 (EN) Christopher J. Ott, Nadja Kopp e Liat Bird, BET bromodomain inhibition targets both c-Myc and IL7R in high-risk acute lymphoblastic leukemia, in Blood, vol. 120, n. 14, 4 ottobre 2012, pp. 2843–2852, DOI:10.1182/blood-2012-02-413021. URL consultato il 30 luglio 2025.
  3. 1 2 3 (EN) Michela Boi, Eugenio Gaudio e Paola Bonetti, The BET Bromodomain Inhibitor OTX015 Affects Pathogenetic Pathways in Preclinical B-cell Tumor Models and Synergizes with Targeted Drugs, in Clinical Cancer Research: An Official Journal of the American Association for Cancer Research, vol. 21, n. 7, 1º aprile 2015, pp. 1628–1638, DOI:10.1158/1078-0432.CCR-14-1561. URL consultato il 30 luglio 2025.
  4. 1 2 3 4 5 6 (EN) Edwige Nicodeme, Kate L. Jeffrey e Uwe Schaefer, Suppression of inflammation by a synthetic histone mimic, in Nature, vol. 468, n. 7327, 23 dicembre 2010, pp. 1119–1123, DOI:10.1038/nature09589. URL consultato il 30 luglio 2025.
  5. 1 2 (EN) Piha-Paul, S. A., et al., Phase 1 Study of Molibresib (GSK525762), a Bromodomain and Extra-Terminal Domain Protein Inhibitor, in NUT Carcinoma and Other Solid Tumors, in JNCI Cancer Spectr., n. 4, 2019.
  6. 1 2 3 (EN) Yin, M., et al., Potent BRD4 inhibitor suppresses cancer cell-macrophage interaction, in Nat. Commun., n. 11, 2020.
  7. 1 2 (EN) Guangtao Zhang, Alexander N. Plotnikov e Elena Rusinova, Structure-guided design of potent diazobenzene inhibitors for the BET bromodomains, in Journal of Medicinal Chemistry, vol. 56, n. 22, 27 novembre 2013, pp. 9251–9264, DOI:10.1021/jm401334s. URL consultato il 30 luglio 2025.
  8. 1 2 (EN) Kalung Cheung, Geming Lu e Rajal Sharma, BET N-terminal bromodomain inhibition selectively blocks Th17 cell differentiation and ameliorates colitis in mice, in Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 114, n. 11, 14 marzo 2017, pp. 2952–2957, DOI:10.1073/pnas.1615601114. URL consultato il 30 luglio 2025.
  9. 1 2 (EN) Mar Gacias, Guillermo Gerona-Navarro e Alexander N. Plotnikov, Selective chemical modulation of gene transcription favors oligodendrocyte lineage progression, in Chemistry & Biology, vol. 21, n. 7, 17 luglio 2014, pp. 841–854, DOI:10.1016/j.chembiol.2014.05.009. URL consultato il 30 luglio 2025.
  10. 1 2 Robert J. Watson, Paul Bamborough e Heather Barnett, GSK789: A Selective Inhibitor of the First Bromodomains (BD1) of the Bromo and Extra Terminal Domain (BET) Proteins, in Journal of Medicinal Chemistry, vol. 63, n. 17, 10 settembre 2020, pp. 9045–9069, DOI:10.1021/acs.jmedchem.0c00614. URL consultato il 30 luglio 2025.
  11. ↑ (EN) Dean Gilham, Sylwia Wasiak e Laura M. Tsujikawa, RVX-208, a BET-inhibitor for treating atherosclerotic cardiovascular disease, raises ApoA-I/HDL and represses pathways that contribute to cardiovascular disease, in Atherosclerosis, vol. 247, 2016-04, pp. 48–57, DOI:10.1016/j.atherosclerosis.2016.01.036. URL consultato il 30 luglio 2025.
  12. 1 2 (EN) Emily J. Faivre, Keith F. McDaniel e Daniel H. Albert, Selective inhibition of the BD2 bromodomain of BET proteins in prostate cancer, in Nature, vol. 578, n. 7794, 2020-02, pp. 306–310, DOI:10.1038/s41586-020-1930-8. URL consultato il 30 luglio 2025.
  13. 1 2 P. Jake Slavish, Liying Chi e Mi-Kyung Yun, Bromodomain-Selective BET Inhibitors Are Potent Antitumor Agents against MYC-Driven Pediatric Cancer, in Cancer Research, vol. 80, n. 17, 1º settembre 2020, pp. 3507–3518, DOI:10.1158/0008-5472.CAN-19-3934. URL consultato il 30 luglio 2025.
  14. 1 2 (EN) Chen, D., et al., Discovery, structural insight, and bioactivities of BY27 as a selective inhibitor of the second bromodomains of BET proteins, in Eur. J. Med. Chem., n. 182, 2019.
  15. 1 2 Georg E. Winter, Dennis L. Buckley e Joshiawa Paulk, DRUG DEVELOPMENT. Phthalimide conjugation as a strategy for in vivo target protein degradation, in Science (New York, N.Y.), vol. 348, n. 6241, 19 giugno 2015, pp. 1376–1381, DOI:10.1126/science.aab1433. URL consultato il 30 luglio 2025.
  16. 1 2 (EN) Morgan S. Gadd, Andrea Testa e Xavier Lucas, Structural basis of PROTAC cooperative recognition for selective protein degradation, in Nature Chemical Biology, vol. 13, n. 5, 2017-05, pp. 514–521, DOI:10.1038/nchembio.2329. URL consultato il 30 luglio 2025.
  17. 1 2 3 (EN) B. Sun, W. Fiskus e Y. Qian, BET protein proteolysis targeting chimera (PROTAC) exerts potent lethal activity against mantle cell lymphoma cells, in Leukemia, vol. 32, n. 2, 2018-02, pp. 343–352, DOI:10.1038/leu.2017.207. URL consultato il 30 luglio 2025.
  18. ↑ (EN) Mark A. Dawson, Rab K. Prinjha e Antje Dittmann, Inhibition of BET recruitment to chromatin as an effective treatment for MLL-fusion leukaemia, in Nature, vol. 478, n. 7370, 2 ottobre 2011, pp. 529–533, DOI:10.1038/nature10509. URL consultato il 30 luglio 2025.
  19. ↑ (EN) Esther Ortega, Srinivasan Rengachari e Ziad Ibrahim, Transcription factor dimerization activates the p300 acetyltransferase, in Nature, vol. 562, n. 7728, 2018-10, pp. 538–544, DOI:10.1038/s41586-018-0621-1. URL consultato il 30 luglio 2025.
  20. 1 2 3 4 (EN) Zhi-Qiang Wang, Zhao-Cong Zhang e Yu-Yang Wu, Bromodomain and extraterminal (BET) proteins: biological functions, diseases and targeted therapy, in Signal Transduction and Targeted Therapy, vol. 8, n. 1, 6 novembre 2023, pp. 1–26, DOI:10.1038/s41392-023-01647-6. URL consultato il 30 luglio 2025.
  21. 1 2 (EN) Z. Zou, B. Huang e X. Wu, Brd4 maintains constitutively active NF-κB in cancer cells by binding to acetylated RelA, in Oncogene, vol. 33, n. 18, 1º maggio 2014, pp. 2395–2404, DOI:10.1038/onc.2013.179. URL consultato il 30 luglio 2025.
  22. ↑ (EN) Irfan A. Asangani, Vijaya L. Dommeti e Xiaoju Wang, Therapeutic targeting of BET bromodomain proteins in castration-resistant prostate cancer, in Nature, vol. 510, n. 7504, 12 giugno 2014, pp. 278–282, DOI:10.1038/nature13229. URL consultato il 30 luglio 2025.
  23. ↑ (EN) Qin Feng, Zheng Zhang e Martin J. Shea, An epigenomic approach to therapy for tamoxifen-resistant breast cancer, in Cell Research, vol. 24, n. 7, 2014-07, pp. 809–819, DOI:10.1038/cr.2014.71. URL consultato il 30 luglio 2025.
  24. ↑ (EN) Michele Ceribelli, Priscilla N. Kelly e Arthur L. Shaffer, Blockade of oncogenic IκB kinase activity in diffuse large B-cell lymphoma by bromodomain and extraterminal domain protein inhibitors, in Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 111, n. 31, 5 agosto 2014, pp. 11365–11370, DOI:10.1073/pnas.1411701111. URL consultato il 30 luglio 2025.
  25. ↑ (EN) Alejandro Villar-Prados, Sherry Y. Wu e Karem A. Court, Predicting Novel Therapies and Targets: Regulation of Notch3 by the Bromodomain Protein BRD4, in Molecular Cancer Therapeutics, vol. 18, n. 2, 2019-02, pp. 421–436, DOI:10.1158/1535-7163.MCT-18-0365. URL consultato il 30 luglio 2025.
  26. ↑ (EN) Ai Liu, Dianxia Fan e Yanping Wang, The BET bromodomain inhibitor i-BET151 impairs ovarian cancer metastasis and improves antitumor immunity, in Cell and Tissue Research, vol. 374, n. 3, 2018-12, pp. 577–585, DOI:10.1007/s00441-018-2906-y. URL consultato il 30 luglio 2025.
  27. ↑ (EN) Bo Huang, Xiao-Dong Yang e Ming-Ming Zhou, Brd4 coactivates transcriptional activation of NF-kappaB via specific binding to acetylated RelA, in Molecular and Cellular Biology, vol. 29, n. 5, 2009-03, pp. 1375–1387, DOI:10.1128/MCB.01365-08. URL consultato il 30 luglio 2025.
  28. ↑ (EN) Guangtao Zhang, Steven G. Smith e Ming-Ming Zhou, Discovery of Chemical Inhibitors of Human Bromodomains, in Chemical Reviews, vol. 115, n. 21, 11 novembre 2015, pp. 11625–11668, DOI:10.1021/acs.chemrev.5b00205. URL consultato il 30 luglio 2025.
  29. ↑ (EN) Hu, R., et al., BRD4 inhibitor suppresses melanoma metastasis via the SPINK6/EGFR-EphA2 pathway, in Pharmacol. Res., n. 187, 2023.
  30. ↑ (EN) Deng, G., et al., EEF2K silencing inhibits tumour progression through repressing SPP1 and synergises with BET inhibitors in melanoma, in Clin. Transl. Med., n. 12, 2022.
  31. ↑ (EN) Jiang, Y., et al., Bromodomain inhibition attenuates the progression and sensitizes the chemosensitivity of osteosarcoma by repressing GP130/STAT3 Signaling, in Front. Oncol., n. 11, 2021.
  32. ↑ (EN) Stephen J. Nicholls, Allan Gordon e Jan Johansson, Efficacy and safety of a novel oral inducer of apolipoprotein a-I synthesis in statin-treated patients with stable coronary artery disease a randomized controlled trial, in Journal of the American College of Cardiology, vol. 57, n. 9, 1º marzo 2011, pp. 1111–1119, DOI:10.1016/j.jacc.2010.11.015. URL consultato il 30 luglio 2025.
  33. ↑ (EN) Dragana Nikolic, Manfredi Rizzo e Dimitri P. Mikhailidis, An evaluation of RVX-208 for the treatment of atherosclerosis, in Expert Opinion on Investigational Drugs, vol. 24, n. 10, 2015, pp. 1389–1398, DOI:10.1517/13543784.2015.1083010. URL consultato il 30 luglio 2025.
  34. ↑ (EN) Kausik K. Ray, Stephen J. Nicholls e Kevin A. Buhr, Effect of Apabetalone Added to Standard Therapy on Major Adverse Cardiovascular Events in Patients With Recent Acute Coronary Syndrome and Type 2 Diabetes: A Randomized Clinical Trial, in JAMA, vol. 323, n. 16, 28 aprile 2020, pp. 1565–1573, DOI:10.1001/jama.2020.3308. URL consultato il 30 luglio 2025.
  35. ↑ (EN) Sheppard, G. S., et al., Discovery of N-Ethyl-4-[2-(4-fluoro-2,6-dimethyl-phenoxy)-5-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)phenyl]-6-methyl-7-oxo-1 H-pyrrolo[2,3- c]pyridine-2-carboxamide (ABBV-744), a BET Bromodomain Inhibitor with Selectivity for the Second Bromodomain, in J. Med. Chem., n. 63, 2020, pp. 5585–5623.
  36. ↑ (EN) Omer Gilan, Inmaculada Rioja e Kathy Knezevic, Selective targeting of BD1 and BD2 of the BET proteins in cancer and immunoinflammation, in Science (New York, N.Y.), vol. 368, n. 6489, 24 aprile 2020, pp. 387–394, DOI:10.1126/science.aaz8455. URL consultato il 30 luglio 2025.
  37. ↑ (EN) Kenneth K. W. To, Enming Xing e Ross C. Larue, BET Bromodomain Inhibitors: Novel Design Strategies and Therapeutic Applications, in Molecules, vol. 28, n. 7, 29 marzo 2023, pp. 3043, DOI:10.3390/molecules28073043. URL consultato il 30 luglio 2025.
  38. ↑ Xiangpeng Dai, Wenjian Gan e Xiaoning Li, Prostate cancer-associated SPOP mutations confer resistance to BET inhibitors through stabilization of BRD4, in Nature Medicine, vol. 23, n. 9, 2017-09, pp. 1063–1071, DOI:10.1038/nm.4378. URL consultato il 30 luglio 2025.
  39. ↑ (EN) Tarantelli, C., et al., Abstract A179: The BRD4 degrader MZ1 exhibits potent antitumoral activity in diffuse large B cell lymphoma of the activated B cell-like type., in Mol. Cancer Ther., n. 17, 2018, pp. A179–A179.
  40. ↑ (EN) Georg E. Winter, Andreas Mayer e Dennis L. Buckley, BET Bromodomain Proteins Function as Master Transcription Elongation Factors Independent of CDK9 Recruitment, in Molecular Cell, vol. 67, n. 1, 6 luglio 2017, pp. 5–18.e19, DOI:10.1016/j.molcel.2017.06.004. URL consultato il 30 luglio 2025.
  41. ↑ (EN) Michael Zengerle, Kwok-Ho Chan e Alessio Ciulli, Selective Small Molecule Induced Degradation of the BET Bromodomain Protein BRD4, in ACS chemical biology, vol. 10, n. 8, 21 agosto 2015, pp. 1770–1777, DOI:10.1021/acschembio.5b00216. URL consultato il 30 luglio 2025.
  42. ↑ (EN) Kanak Raina, Jing Lu e Yimin Qian, PROTAC-induced BET protein degradation as a therapy for castration-resistant prostate cancer, in Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 113, n. 26, 28 giugno 2016, pp. 7124–7129, DOI:10.1073/pnas.1521738113. URL consultato il 30 luglio 2025.
  43. ↑ (EN) D. T. Saenz, W. Fiskus e Y. Qian, Novel BET protein proteolysis-targeting chimera exerts superior lethal activity than bromodomain inhibitor (BETi) against post-myeloproliferative neoplasm secondary (s) AML cells, in Leukemia, vol. 31, n. 9, 2017-09, pp. 1951–1961, DOI:10.1038/leu.2016.393. URL consultato il 30 luglio 2025.
  44. ↑ (EN) Andrea G. Cochran, Andrew R. Conery e Robert J. Sims, Bromodomains: a new target class for drug development, in Nature Reviews. Drug Discovery, vol. 18, n. 8, 2019-08, pp. 609–628, DOI:10.1038/s41573-019-0030-7. URL consultato il 30 luglio 2025.
  45. 1 2 (EN) Joanna Sarnik, Tomasz Popławski e Paulina Tokarz, BET Proteins as Attractive Targets for Cancer Therapeutics, in International Journal of Molecular Sciences, vol. 22, n. 20, 14 ottobre 2021, pp. 11102, DOI:10.3390/ijms222011102. URL consultato il 30 luglio 2025.
  46. ↑ (EN) Céline Berthon, Emmanuel Raffoux e Xavier Thomas, Bromodomain inhibitor OTX015 in patients with acute leukaemia: a dose-escalation, phase 1 study, in The Lancet. Haematology, vol. 3, n. 4, 2016-04, pp. e186–195, DOI:10.1016/S2352-3026(15)00247-1. URL consultato il 30 luglio 2025.
  47. ↑ Gerald Falchook, Seth Rosen e Patricia LoRusso, Development of 2 Bromodomain and Extraterminal Inhibitors With Distinct Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Profiles for the Treatment of Advanced Malignancies, in Clinical Cancer Research: An Official Journal of the American Association for Cancer Research, vol. 26, n. 6, 15 marzo 2020, pp. 1247–1257, DOI:10.1158/1078-0432.CCR-18-4071. URL consultato il 30 luglio 2025.
  48. ↑ (EN) Venée N. Tubman, Jason E. Levine e Dean R. Campagna, X-linked gray platelet syndrome due to a GATA1 Arg216Gln mutation, in Blood, vol. 109, n. 8, 15 aprile 2007, pp. 3297–3299, DOI:10.1182/blood-2006-02-004101. URL consultato il 30 luglio 2025.
  49. ↑ (EN) Channing Yu, Kathy K. Niakan e Mark Matsushita, X-linked thrombocytopenia with thalassemia from a mutation in the amino finger of GATA-1 affecting DNA binding rather than FOG-1 interaction, in Blood, vol. 100, n. 6, 15 settembre 2002, pp. 2040–2045, DOI:10.1182/blood-2002-02-0387. URL consultato il 30 luglio 2025.
  50. ↑ (EN) Jun Liang, Hufeng Zhou e Catherine Gerdt, Epstein-Barr virus super-enhancer eRNAs are essential for MYC oncogene expression and lymphoblast proliferation, in Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 113, n. 49, 6 dicembre 2016, pp. 14121–14126, DOI:10.1073/pnas.1616697113. URL consultato il 30 luglio 2025.
  51. ↑ (EN) Zhao, Y., et al., Inhibition of BET family proteins suppresses African swine fever virus infection, in Microbiol. Spectr., n. 10, 2022.
  52. ↑ (EN) Nathan L. Board, Milica Moskovljevic e Fengting Wu, Engaging innate immunity in HIV-1 cure strategies, in Nature Reviews. Immunology, vol. 22, n. 8, 2022-08, pp. 499–512, DOI:10.1038/s41577-021-00649-1. URL consultato il 30 luglio 2025.
  53. ↑ (EN) Martin M. Matzuk, Michael R. McKeown e Panagis Filippakopoulos, Small-molecule inhibition of BRDT for male contraception, in Cell, vol. 150, n. 4, 17 agosto 2012, pp. 673–684, DOI:10.1016/j.cell.2012.06.045. URL consultato il 30 luglio 2025.
  54. ↑ (EN) Jessica E. Bolden, Nilgun Tasdemir e Lukas E. Dow, Inducible in vivo silencing of Brd4 identifies potential toxicities of sustained BET protein inhibition, in Cell Reports, vol. 8, n. 6, 25 settembre 2014, pp. 1919–1929, DOI:10.1016/j.celrep.2014.08.025. URL consultato il 30 luglio 2025.
  55. ↑ (EN) Jessica I. Spiltoir, Matthew S. Stratton e Maria A. Cavasin, BET acetyl-lysine binding proteins control pathological cardiac hypertrophy, in Journal of Molecular and Cellular Cardiology, vol. 63, 2013-10, pp. 175–179, DOI:10.1016/j.yjmcc.2013.07.017. URL consultato il 30 luglio 2025.
  56. ↑ (EN) Richard J. Mills, Sean J. Humphrey e Patrick R. J. Fortuna, BET inhibition blocks inflammation-induced cardiac dysfunction and SARS-CoV-2 infection, in Cell, vol. 184, n. 8, 15 aprile 2021, pp. 2167–2182.e22, DOI:10.1016/j.cell.2021.03.026. URL consultato il 30 luglio 2025.
  57. ↑ (EN) Megan Cully, Cardiovascular disease: BET inhibitor attenuates heart failure, in Nature Reviews. Drug Discovery, vol. 16, n. 7, 29 giugno 2017, pp. 453, DOI:10.1038/nrd.2017.125. URL consultato il 30 luglio 2025.
  Portale Chimica
  Portale Medicina