Nitazeni

I nitazeni sono una classe di sostanze chimicamente definite aventi come composto base il nitazene e come precursore il benzimidazolo-benzilico. Sviluppati nella seconda metà degli anni 1950 dall'azienda svizzera Ciba AG come agenti antidolorifici, questi composti sono importanti agonisti selettivi dei recettori μ-oppioidi, attivi a livello centrale con una potenza tale da arrivare, in alcuni casi, ad eguagliare e superare quella del fentanyl.

A causa dei pesanti effetti collaterali, considerati inaccettabili, i nitazeni non sono mai stati inclusi nella farmacopea della medicina umana o veterinaria, ciononostante, a partire dal 2019 è stato notato come i nitazeni, soprattutto quelli altamente potenti e di provenienza cinese, si siano diffusi come "nuovi oppioidi sintetici" nei mercati degli stupefacenti nordamericani ed europei e, come tali, siano diventati una componente determinante dell'epidemia di oppioidi negli Stati Uniti d'America, portando a diverse centinaia di decessi documentati.

Storia

A metà degli anni 1950, il dipartimento di ricerca farmaceutica della Ciba AG scoprì il moderato effetto analgesico dell'1-(β-dietilaminoetil)-2-benzilbenzimidazolo, anche noto come desnitazene. Attraverso la derivazione sistematica di questo composto originario come parte di un'indagine sulle relazioni struttura-attività, i ricercatori riscontrarono un aumento della potenza in seguito alla nitrazione della posizione 5', mentre i composti 4'-metossilati ed etossilati raggiunsero nei test su piastra calda potenze mai raggiunte fino ad allora, con l'etonitazene così scoperto che, al 2025, è il più potente oppioide nitazenico conosciuto, avendo una potenza superiore di 1 000-1 500 volte a quella della morfina.

Per quanto riguarda il meccanismo d'azione dei nitazeni, fu chiarito che esso era simile a quello della morfina perché il loro effetto analgesico veniva bloccato dalla nalorfina, un noto antagonista degli oppioidi.

In una sperimentazione clinica su esseri umani, condotta su 363 pazienti e pubblicata nel 1958, furono testati due composti del gruppo delle nitazene: etonitazene e clonitazene. Nonostante nello studio fosse descritto come il clonitazene non avesse effetti collaterali eccessivi, i nitazeni, noti per avere un indice terapeutico, ossia la differenza tra la dose efficace e la dose tossica, piuttosto basso non furono mai immessi sul mercato poiché ritenuti non commerciabili.

Dopo decenni di oblio, che videro un loro uso ricreativo molto sporadico tra gli anni 1960 e i primi anni 2000, gli ultimi anni del primo decennio del XXI secolo videro la diffusione degli oppioidi nitazenici tra i consumatori di droga, secondo alcuni in relazione alle forti misure messe in atto da paesi come Cina e Stati Uniti per porre un freno alla diffusione del fentanyl e di altri oppiodi. In particolare, sembra che l'isotonitazene sia stato il primo membro di questa classe di sostanze ad essere messo in vendita nel darknet e ad essere stato forensicamente rilevato in casi di morte per overdose in Svizzera e in Canada avvenuti nel marzo 2019, a cui sono peraltro seguiti dei casi negli Stati Uniti d'America nell'aprile successivo. Da allora, i nitazeni hanno alimentato una recrudescenza delle morti per droga nel Regno Unito, con il governo britannico che ha segnalato oltre 400 morti per overdose nel periodo di 18 mesi fino a gennaio 2025, negli Stati baltici, e in diversi altri Stati europei e non solo. Anche per questo, la produzione e commercializzazione di nitazeni è stata messa fuori legge da molti Stati nel corso degli anni, così ad esempio, la vendita di alcuni nitazeni è stata dichiarata illegale in Germania nel 2021 con l'adozione di una nuova legge sulle sostanze psicoattive, mentre in Francia, dove, dopo un primo caso isolato nel 2019, l'emergenza si è allargata nella primavera del 2023, inizialmente a Réunion e poi in Occitania, l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé ha vietato la produzione e la vendita di nitazeni a partire dal 5 luglio 2024.

Struttura chimica

Struttura chimica generica dei nitazeni

I nitazeni sono derivati del benzimidazolo, cioè una molecola con un anello benzenico fuso con un anello imidazolico, alla cui struttura di base vengono aggiunti diversi gruppi chimici in posizioni specifiche, ossia un gruppo dialchilamminoetile, cioè una catena –CH₂CH₂–N(R)₂ dove R sono gruppi alchilici, in posizione 1, un gruppo benzilico sostituito, cioè un anello benzenico collegato da un ponte –CH₂– con ulteriori sostituzioni sull'anello aromatico, in posizione 2, e spesso un gruppo nitro (-NO₂), anche se a volte ci possono essere altri sostituenti, in posizione 5. Tali disposizione risultano cruciali per la potenza della sostanza, tant'è che, se il gruppo nitro viene messo in posizione 6, l'attività analgesica diminuisce, mentre se viene messo in posizione 4 o 7, essa viene del tutto persa.
Inoltre, i nitazeni aventi potere analgesico hanno quasi sempre una sostituzione in posizione para (4') del gruppo benzilico, cioè nella parte opposta dell'anello rispetto al punto in cui esso si lega al resto della molecola, mentre le sostituzioni in posizione orto (2') o meta (3') risultano meno efficaci e sono molto più rare.
Per quanto riguarda il ponte metilenico (-CH₂-) che collega il benzimidazolo al gruppo benzilico, esso può essere modificato in vari modi e avere, ad esempio un gruppo metile (-CH₃) o un gruppo ammidico (-CONH₂) senza che la sostanza perda troppa della propria attività purché la configurazione spaziale sia quella "giusta" per legarsi al recettore bersaglio.

I nitazeni sono altamente liposolubili, con un valore medio di logP di circa 4 e che va da un minimo di 3,4 nel caso del N-desetil-etonitazene a un massimo di 5,2 per il butonitazene. Tale eleveta lipofilia facilita il passaggio di queste sostanze attraverso le membrane cellulari, tra cui la barriera emato-encefalica, portando a un aumento della loro efficacia rispetto a oppiacei più idrofili, come la morfina, che hanno un assorbimento cerebrale più lento e meno completo.

Farmacologia

Metabolismo

Il metabolismo dei nitazeni varia a seconda della specifica molecola e della specie. Nell'uomo, le principali vie di degradazione sono la N-deetilazione, ossia la rimozione di un gruppo etile (–CH₂CH₃) da un atomo di azoto, che avviene nel fegato e che è probabilmente mediata dagli enzimi CYP3A4 o CYP2C8, e, nel caso dei 4'-eteri, la O-dealchilazione, ossia la rimozione di un gruppo alchilico (come metile o etile) da un ossigeno. I composti 4'-idrossilici vengono eliminati più rapidamente attraverso le urine a causa della maggiore idrofilia e la loro rilevazione nelle urine, così quella dei composti N-deetilici nel sangue, viene testata negli esami tossicologici.
La riduzione del gruppo nitro avviene invece extraepaticamente, probabilmente a opera di batteri della flora intestinale che possiedono enzimi riduttasi.
Dopo le trasformazioni di fase I, nella la fase II del metabolismo i metaboliti, come ad esemepio i composti idrossilati, vengono coniugati con acido glucuronico, diventando O-glucuronidi, con una reazione che quindi ne aumenta ulteriormente l'idrofilia e ne facilita l'escrezione urinaria.

Nitazeni noti

Note

  1. 1 2 Laura Cuppini, Nitazeni, gli oppioidi «invisibili» dieci volte più potenti del Fentanyl, in Il Corriere della Sera, 21 ottobre 2025. URL consultato il 30 ottobre 2025.
  2. ↑ (EN) A. Hunger, J. Kebrle, A. Rossi e K. Hoffmann, Synthesis of basic substituted, analgesically active benzimidazole derivatives, in Experientia, vol. 13, n. 10, 1957, pp. 400-1, DOI:10.1007/BF02161116, PMID 13473817.
  3. ↑ (EN) F. Gross e H. Turrian, On benzimidazole derivatives with strong analgesic activity, in Experientia, vol. 13, n. 10, 1957, pp. 401-3, DOI:10.1007/BF02161117, PMID 13473818.
  4. ↑ (EN) A. Wikler et al., Factors Regulating Oral Consumption of an Opioid (Etonitazene) by Morphine-Addicted Rats, in Psychopharmacologia, vol. 5, n. 1, Ottobre 1963, pp. 55-76, DOI:10.1007/BF00405575, PMID 14082382.
  5. ↑ (DE) G. Bromig, Über neue starkwirkende Analgetika und ihre klinische Erprobung, in Klin Wochenschr, vol. 36, n. 20, 1958, pp. 960-963, DOI:10.1007/BF01486702, PMID 13612082.
  6. ↑ (DE) Neue-psychoaktive-Stoffe-Gesetz (NpSG) - Anlage, su gesetze-im-internet.de, Bundesministerium der Justiz und für Verbraucherschutz, 2021. URL consultato il 30 ottobre 2025.
  7. ↑ (FR) Décision du 05/07/2024 portant modification de la liste des substances classées comme stupéfiants, su ansm.sante.fr, Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé, 8 luglio 2024. URL consultato il 30 ottobre 2025.
  8. ↑ (EN) A. Hunger, J. Kebrle, A. Rossi e K. Hoffmann, Benzimidazole derivatives and related heterocycles III. Synthesis of 1-aminoalkyl-2-nenzyl-nitro-benzimidazoles, in Helvetica Chimica Acta, vol. 43, n. 4, 1960, pp. 1032.46, DOI:10.1002/hlca.19600430412.
  9. ↑ (EN) A. Hunger, J. Kebrle, A. Rossi e K. Hoffmann, Benzimidazole derivatives and related heterocycles VI. Synthesis of phenyl-[1-aminoalkyl-benzimidazolyl-(2)]acetic acid esters and amides, in Helvetica Chimica Acta, vol. 43, n. 6, 1960, pp. 1727-33, DOI:10.1002/hlca.19600430634.
  10. ↑ (EN) T. Kanamori et al., Metabolism of highly potent synthetic opioid nitazene analogs: N-ethyl-N-(1-glucuronyloxyethyl) metabolite formation and degradation to N-desethyl metabolites during enzymatic hydrolysis, in Drug Test Anal, vol. 17, n. 2, 2024, pp. 238-249, DOI:10.1002/dta.3705, PMID 38679851.
  11. 1 2 (EN) O. Taoussi et al., Human metabolism of four synthetic benzimidazole opioids: isotonitazene, metonitazene, etodesnitazene, and metodesnitazene, in Arch Toxicol, vol. 98, n. 7, 2024, pp. 2101-2116, Bibcode:2024ArTox..98.2101T, DOI:10.1007/s00204-024-03735-0, PMC 11169013, PMID 38582802.
  12. ↑ F. Sparatore et al., Dialchilamminoalchilbenzimidazoli d'interesse farmacologico, in Farmaco, vol. 23, 1968, pp. 344-59.
  13. ↑ (EN) M. Tonelli et al., Exploring the effectiveness of novel benzimidazoles as CB2 ligands: synthesis, biological evaluation, molecular docking studies and ADMET prediction, in MedChemComm, vol. 9, n. 12, Dicembre 2018, pp. 2045-2054, DOI:10.1039/c8md00461g, PMC 6301267, PMID 30647880.
  14. ↑ (FR) S. Lecolier et al., Nouveaux benzimidazoles doués d'activité morphinique, in Chim. Ther., vol. 2, 1967, pp. 16-24.
  15. ↑ (EN) A review of the evidence on the use and harms of 2-benzyl benzimidazole ('nitazene') and piperidine benzimidazolone ('brorphine-like') opioids (PDF), su assets.publishing.service.gov.uk, Advisory Council on the Misuse of Drugs, Luglio 2022. URL consultato il 30 ottobre 2025.
  16. ↑ M. M. Vandeputte et al., First identification, chemical analysis and pharmacological characterization of N-piperidinyl etonitazene (etonitazepipne), a recent addition to the 2-benzylbenzimidazole opioid subclass, in Archives of Toxicology, vol. 96, n. 6, Giugno 2022, pp. 1865-1880, Bibcode:2022ArTox..96.1865V, DOI:10.1007/s00204-022-03294-2, PMID 35449307, hdl:1854/LU-8751259.
  17. ↑ T. Kanamori et al., Analysis of highly potent synthetic opioid nitazene analogs and their positional isomers, in Drug Testing and Analysis, vol. 15, n. 4, Novembre 2022, pp. 449-457, DOI:10.1002/dta.3415, PMID 36437623.
  18. ↑ Fourth addendum to ACMD report on the use and harms of 2-benzyl benzimidazole ('nitazene') and piperidine benzimidazolone ('brorphine-like') opioids. (PDF), su assets.publishing.service.gov.uk, Advisory Council on the Misuse of Drugs, 5 aprile 2024.
  19. ↑ Third addendum to ACMD report on the use and harms of 2-benzyl benzimidazole ('nitazene') and piperidine benzimidazolone ('brorphine-like') opioids. (PDF), su assets.publishing.service.gov.uk, Advisory Council on the Misuse of Drugs., 15 dicembre 2023.

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