Ozanimod

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Ozanimod
Nomi alternativi
RPC-1063; Zeposia
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolareC23H24N4O3
Massa molecolare (u)404.470 g·mol−1
Numero CAS1306760-87-1
Numero EINECS814-246-9
PubChem52938427
DrugBankDBDB12612
SMILES
CC(C)OC1=C(C=C(C=C1)C2=NC(=NO2)C3=C4CCC(C4=CC=C3)NCCO)C#N
Indicazioni di sicurezza
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Ozanimod, commercializzato con il marchio Zeposia, è un farmaco immunomodulatore per il trattamento della sclerosi multipla recidivante e della colite ulcerosa. Agisce come agonista del recettore della sfingosina-1-fosfato (S1PR), sequestrando i linfociti negli organi linfoidi periferici e lontano dai loro siti di infiammazione cronica.

Le reazioni avverse più comuni sono: infezione delle vie respiratorie superiori, aumento delle transaminasi epatiche, ipotensione ortostatica, infezione del tratto urinario, mal di schiena e ipertensione.

Esso è stato approvato per uso medico negli Stati Uniti nel marzo 2020, nell'Unione europea nel maggio 2020 e in Australia nel luglio 2020.

Indicazioni d'uso

Negli Stati Uniti, ozanimod è indicato per il trattamento di adulti affetti da forme recidivanti di sclerosi multipla, tra cui sindrome clinicamente isolata, malattia recidivante-remittente e malattia secondaria progressiva attiva, nonché per quanti sono affetti da colite ulcerosa attiva da moderata a grave.

Nell'Unione Europea e in Australia, è indicato per il trattamento di adulti affetti da sclerosi multipla recidivante-remittente.

Farmacologia

Potenza e selettività

Il principio della terapia autoimmune basata sul bersagliamento dei recettori S1P è stato stabilito attraverso il lavoro clinico svolto durante lo sviluppo del fingolimod (nome commerciale Gilenya), un modulatore S1P non‐selettivo. Le prospettive per l'ozanimod dipendevano dal fatto che dimostrasse una attività e selettività comparabili o migliori rispetto a fingolimod e ad altri farmaci di riferimento. Quindi, è stato dimostrato che l'ozanimod è un agonista selettivo dei recettori S1P1 e S1P5. Nello specifico, in un rapporto di ricerca sulla scoperta, la potenza uguale e la selettività migliorata di ozanimod per i membri della famiglia dei recettori S1P1 e S1P5 sono state determinate attraverso una combinazione di test di inibizione, legame e segnalazione per i tipi di recettori S1P1, S1P2, S1P3, S1P4 e S1P5, test comprativi condotti anche su fingolimod e altri composti.

La potenza dell'ozanimod come agonista del tipo di recettore S1P1 è stata stabilita attraverso valori EC50 sub-nanomolari osservati nei test di legame GTPγS e di inibizione del cAMP e, per il tipo S1P5, attraverso un valore EC50 nanomolare osservato nel medesimo test. Misurati insieme al suo legame con i tipi di recettori S1P2, S1P3 e S1P4, questi risultati concentrazione-risposta hanno supportato la conclusione di un profilo di selettività migliorato, con selettività di S1P1 rispetto ai recettori S1P5 pari a 27 volte e selettività per S1P1 rispetto ai recettori S1P2, S1P3 e S1P4 superiore a 10.000‐volte.

Inoltre, questi test hanno consentito il confronto della potenza e della selettività dell'ozanimod per S1P1 rispetto ad altri recettori S1, rispetto agli agenti attivi S1 correlati siponimod e alle forme fosforilate (profarmaco) di fingolimod e mocravimod, dove l'ozanimod è risultato simile a questi termini di confronto nella potenza S1P1, ma presentava le elevate selettività indicate sopra (rispetto al fatto che il fingolimod era potente nello stimolare S1P3, S1P4 e S1P5, siponimod potente con una forma S1P5 e mocravimod attivo contro S1P3, S1P4 e S1P5), rendendo il suo profilo di selettività un miglioramento rispetto a tutti questi.

Pertanto, lo studio ha concluso di aver "stabilito... RPC1063 [come] un potente agonista del recettore S1P1 con attività agonista aggiuntiva sul recettore S1P5" con attività S1P1 "simile ad altri agonisti del recettore S1P noti e meno selettivi".

Meccanismo d'azione e farmacodinamica

L'agonismo di S1P provoca direttamente la sua internalizzazione e degradazione attraverso la via ubiquitina-proteosoma. La perdita di S1P porta a una diminuzione della conta totale dei linfociti in circolazione, in particolare delle cellule T CD4+, CCR7+, CD8+ e CCR7+.

Gli effetti avversi più frequenti sono: un aumento degli enzimi epatici (>10%) e della pressione alta (4%). Il sarcoma di Kaposi della pelle e del colon è stato descritto in un singolo caso dopo il trattamento con ozanimod per 2 mesi.

Farmacocinetica

L'ozanimod ha un'elevata biodisponibilità se assunto per via orale, un'emivita circolante di circa 19 ore e raggiunge le concentrazioni plasmatiche di picco dopo circa 6 ore. Viene deidrogenato da due enzimi CYP in due metaboliti attivi, tutti con farmacocinetica simile. La diminuzione della conta linfocitaria dura circa 14 giorni dopo l'interruzione del trattamento. A differenza del fingolimod, non necessita di fosforilazione per l'attivazione, né presenta anomalie cardiache.

Storia

Ozanimod è stato ideato da Hugh Rosen, Edward Roberts e i suoi colleghi del The Scripps Research Institute. Successivamente è stato concesso in licenza alla startup Receptos Inc. Nel 2015 Celgene Corp ha acquisito Receptos insieme alla sua proprietà intellettuale. A sua volta, nel 2019, Bristol Myers Squibb è divenuta proprietaria di Celgene (e con essa, di ozanimod e il resto dei suoi prodotti e della sua pipeline).

La Food and Drug Administration statunitense ha approvato ozanimod sulla base delle prove provenienti da due studi clinici (Studio 1/NCT02294058 e Studio 2/NCT02047734) su 1767 soggetti con forme recidivanti di sclerosi multipla. Le sperimentazioni sono state condotte in 173 centri negli Stati Uniti, Bielorussia, Polonia, Russia e Ucraina. I soggetti hanno ricevuto ozanimod o un prodotto di comparazione (interferone β1a, un prodotto approvato per il trattamento delle forme recidivanti di sclerosi multipla) per un massimo di un anno (nello studio 1) o per un massimo di due anni (nello studio 2). Né i soggetti né gli operatori sanitari sapevano quale trattamento veniva somministrato fino al completamento delle sperimentazioni. Il beneficio di ozanimod è stato valutato in base alla percentuale di soggetti che hanno manifestato una riduzione delle recidive della malattia rispetto ai soggetti trattati con interferone β1a.

Nel maggio 2021, la FDA ha approvato ozanimod per un'ulteriore indicazione per il trattamento della colite ulcerosa attiva da moderata a grave.

Studi clinici

Touchstone

Touchstone è stato uno studio clinico di fase II in doppio cieco, controllato con placebo, per il trattamento della colite ulcerosa. 197 pazienti, di età compresa tra 18–75 anni, con colite ulcerosa da moderata a grave (punteggio Mayo 6–10) sono stati reclutati e assegnati al placebo, 0,5 mg o 1 mg di ozanimod orale seguito da 1 settimana di aumento della dose. La dose da 1 mg ha mostrato un leggero aumento del tasso di remissione clinica delle colite ulcerose e una diminuzione totale dei linfociti rispetto al placebo. Gli effetti avversi più comuni sono stati mal di testa e anemia. Gli autori hanno osservato che tra i limiti di questo studio rientravano la breve durata e le dimensioni ridotte del campione, il che significa che non potevano valutare né la sicurezza né l'efficacia.

Radiance

Radiance è stato uno studio clinico combinato di fase II/III in doppio cieco, controllato con placebo, per il trattamento della sclerosi multipla recidivante. Per quanto concerne lo studio di fase II, a 258 pazienti di età compresa tra 18–55 anni con sclerosi multipla recidivante (scala media dello stato di disabilità espansa di 2,9) sono stati assegnati il placebo, 0,5 mg o 1 mg di ozanimod orale seguito da 1 settimana di aumento della dose. Ozanimod ha ridotto significativamente l'attività delle lesioni MRI nei partecipanti con sclerosi multipla recidivante per un periodo di 24 settimane. Entrambe le dosi di ozanimod hanno raggiunto un intervallo previsto di riduzione del 60-70% della conta linfocitaria e sono state ben tollerate, con un profilo di sicurezza coerente con un precedente studio di fase 1 su volontari sani. Gli effetti avversi più comuni rispetto al placebo sono stati: nasofaringite, mal di testa e infezioni del tratto urinario, senza gravi effetti avversi infettivi o cardiaci. Sulla base di questi risultati, entrambe le dosi di ozanimod sono state inserite nella sperimentazione di fase III della durata di 2 anni, completata ma non pubblicata a novembre 2016.

Sunbeam

Sunbeam è stato il secondo studio clinico di fase III sulla sclerosi multipla recidivante a stabilire la dose con un rapporto sicurezza-beneficio ottimale, con una dimensione stimata di 1200 pazienti. È iniziato nel novembre 2014 e la data di completamento stimata era febbraio 2017.

Ricerca clinica

L'ozanimod era in fase di sviluppo per ulteriori indicazioni immunoinfiammatorie, inclusa il morbo di Crohn, ma non è riuscito a raggiungere il relativo endpoint primario di remissione clinica.

Note

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