Ministero episcopale e cardinalato
Il 6 gennaio 2012, al termine dell'Angelus dell'Epifania, papa Benedetto XVI annunciò la sua creazione cardinalizia.
Il 18 gennaio seguente fu nominato arcivescovo titolare di San Leone; l'8 febbraio ricevette l'ordinazione episcopale, nella concattedrale di San Giovanni a La Valletta, da Paul Cremona, arcivescovo metropolita di Malta, coconsacranti l'arcivescovo Giuseppe Versaldi, cardinale designato, presidente della Prefettura degli affari economici della Santa Sede, e Mario Grech, vescovo di Gozo.
Nel concistoro del 18 febbraio 2012 papa Benedetto XVI lo creò cardinale diacono di Santa Maria Goretti; il 21 aprile successivo prese possesso della diaconia. Era il primo cardinale agostiniano dopo 111 anni e il primo maltese dopo 168.
Il 12 marzo 2013, prima dell'inizio delle operazioni di voto del conclave, fu incaricato di pronunciare la meditazione introduttiva ai cardinali elettori sulle necessità della Chiesa e sulla scelta del nuovo pontefice.
Morì improvvisamente all'ospedale di Santo Spirito in Sassia a Roma il 30 dicembre 2019, sei giorni dopo il suo novantaquattresimo compleanno. Le esequie si tennero il 2 gennaio 2020 alle ore 11.30 all'altare della Cattedra nella basilica di San Pietro in Vaticano e vennero celebrate dal cardinale Giovanni Battista Re, vicedecano del Collegio cardinalizio; al termine della celebrazione papa Francesco presiedette il rito dell'ultima commendatio e della valedictio. Dopo un secondo funerale celebrato il 9 gennaio presso la cattedrale di San Paolo dall’arcivescovo Charles Scicluna, venne sepolto a Malta in un complesso dell'ordine agostiniano.
