Laureatosi in medicina ad Amsterdam nel 1927, compì un viaggio in Indonesia in qualità di medico di bordo. Ha scritto molte poesie e saggi, ma è noto soprattutto per la letteratura in prosa (52 romanzi, inoltre traduzioni, e molti racconti). Ha ricevuto quasi tutti i premi letterari olandesi, e per molti anni è stato candidato al Premio Nobel. Alcuni dei suoi romanzi sono apparsi anche al cinema o in televisione.
Insieme ad altri intellettuali olandesi, Vestdijk fu ostaggio durante l'occupazione tedesca, soprattutto perché non hanno aderito alla Camera della Cultura.
Simon Vestdijk ha sofferto di gravi depressioni fin dalla giovinezza.
Opere
Kind tussen vier vrouwen (Un bambino fra quattro donne, scritto nel 1933, pubblicato nel 1972)