Tofacitinib

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Tofacitinib
Nome IUPAC
3-[(3R,4R)-4-metil-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]piperidin-1-il]-3-oxopropanenitrile
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolareC16H20N6O
Massa molecolare (u)312,37 g/mol
Numero CAS477600-75-2
Numero EINECS689-145-4
Codice ATCL04AA29
PubChem9926791
DrugBankDBDB08895
SMILES
C[C@@H]1CCN(C[C@@H]1N(C)C2=NC=NC3=C2C=CN3)C(=O)CC#N
Proprietà chimico-fisiche
Costante di dissociazione acida (pKa) a 298,15 K8,46
Coefficiente di ripartizione 1-ottanolo/acqua1,808
Temperatura di fusione199 - 206°C
Indicazioni di sicurezza
Simboli di rischio chimico
tossicità acuta tossico a lungo termine irritante
pericolo
Frasi HH301, H302, H311, H315, H319, H331, H335, H351, H360, H360Df, H373
Consigli PP203, P260, P261, P262, P264, P264+P265, P270, P271, P280, P301+P316, P301+P317, P302+P352, P304+P340, P305+P351+P338, P316, P318, P319, P321, P330, P332+P317, P337+P317, P361+P364, P362+P364, P403+P233, P405, P501
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Il tofacitinib è un composto chimico di formula che in condizioni standard si presenta come un solido bianco cristallino.

Storia

È stato approvato per la prima volta nel 2012.

Caratteristiche strutturali e fisiche

Si tratta di una pirrolopirimidina, ovvero una molecola con struttura di pirrolo[2,3-d]pirimidina sostituita in posizione 4 da un gruppo N-metil-N-(1-cianoacetil-4-metilpiperidin-3-il)amminico.

Caratteristiche strutturali
N. di atomi pesanti 23
N. di donatori di legami a idrogeno 1
N. di accettori di legami a idrogeno 5
N. di atomi stereogenici 2
N. di legami ruotabili 3
Massa monoisotopica 312,16985928 Da
Superficie polare 88,9 Ų
Caratteristiche fisiche
Potere rotatorio specifico +10,4° a 25°C

Farmacologia e tossicologia

Farmacocinetica

La biodisponibilità assoluta orale è pari al 74%, con concentrazioni plasmatiche massime (Tmax) raggiunte in 0,5 – 1 ora. La somministrazione con pasti ricchi di grassi non modifica l’AUC, ma riduce la Cmax del 32%. Il 70% del farmaco viene metabolizzato nel fegato principalmente tramite l’enzima CYP3A4 e, in misura minore, tramite CYP2C19. I metaboliti prodotti sono inattivi. Il restante 30% viene eliminato per via renale immodificato.

Il volume di distribuzione è pari a 87 L dopo somministrazione endovenosa con una distribuzione uniforme tra globuli rossi e plasma. Il legame con le proteine plasmatiche si attesta intorno al 40%, prevalentemente all’albumina, e non sembra legarsi alla α1-glicoproteina acida.

L'emivita si attesta intorno alle 3 ore e le concentrazioni allo stato stazionario vengono raggiunte entro 24–48 ore, con un’accumulazione trascurabile dopo somministrazione due volte al giorno.

Farmacodinamica

Il composto agisce come inibitore della protein-tirosin-chinasi aspecifica. Dopo la somministrazione, il tofacitinib si lega alle chinasi JAK e ne impedisce l’attivazione, bloccando così la via di segnalazione JAK-STAT. Questo può ridurre la produzione di citochine pro-infiammatorie, come le interleuchine (IL)-6, -7, -15, -21, gli interferoni di tipo I, contribuendo a prevenire sia la risposta infiammatoria sia i danni causati dall’infiammazione in alcune malattie immunologiche.

Effetti del composto e usi clinici

Si tratta di un farmaco antireumatico che viene utilizzato sotto forma di sale citrato per il trattamento di pazienti adulti con artrite reumatoide da moderata a severa attività, artrite psoriasica attiva, spondilite anchilosante attiva o colite ulcerosa da moderata a severa attività, che abbiano mostrato una risposta inadeguata o intolleranza a uno o più inibitori del TNF.

È inoltre indicato, sotto forma di soluzione orale, nei pazienti di età pari o superiore a 2 anni per il trattamento dell’artrite idiopatica giovanile a decorso poliarticolare, in caso di risposta insufficiente o intolleranza a uno o più inibitori del TNF.

Controindicazioni ed effetti collaterali

Gli effetti indesiderati comuni noti includono: cefalea, diarrea, nausea, rinofaringite e infezioni delle vie respiratorie superiori. Sono stati segnalati anche effetti avversi immunologici ed ematologici più gravi, come linfocitopenia, neutropenia, anemia e un aumento del rischio di tumori e infezioni. Prima di iniziare la terapia, i pazienti devono essere sottoposti a test per individuare eventuali infezioni tubercolari latenti e devono essere monitorati attentamente durante il trattamento per rilevare segni e sintomi di infezioni (micosi, virali, batteriche o micobatteriche).

L’uso di tofacitinib è stato associato a un aumento del rischio di linfomi, come quelli correlati al virus di Epstein-Barr, e di altre neoplasie maligne, tra cui tumori polmonari, mammari, gastrici e del colon-retto. L’assunzione di tofacitinib è correlata a una rapida riduzione della proteina C-reattiva (CRP), a una diminuzione dose-dipendente delle cellule natural killer e a un aumento dose-dipendente dei linfociti B.

Tossicologia

Il tofacitinib è associato a innalzamenti transitori e generalmente lievi dei livelli sierici di transaminasi durante la terapia, ma non è stato ancora collegato a casi di danno epatico acuto clinicamente evidente.

Interazioni

Non ne è raccomandato l’uso in combinazione con altri farmaci biologici modificanti la malattia (DMARD) o con potenti agenti immunosoppressori come azatioprina o ciclosporina.

Note

  1. ↑ drugbank.ca, https://www.drugbank.ca/drugs/DB08895.
  2. ↑ O'Neil, M.J. (ed.). The Merck Index - An Encyclopedia of Chemicals, Drugs, and Biologicals. Cambridge, UK: Royal Society of Chemistry, 2013., p. 1760
  3. 1 2 (EN) PubChem, Tofacitinib, su pubchem.ncbi.nlm.nih.gov. URL consultato l'8 ottobre 2025.
  4. 1 2 Michael Williams, The Merck Index: An Encyclopedia of Chemicals, Drugs, and Biologicals, 15th Edition Edited by M.J.O'Neil, Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK ISBN 9781849736701; 2708 pages. April 2013, $150 with 1‐year free access to The Merck Index Online., in Drug Development Research, vol. 74, n. 5, 3 luglio 2013, pp. 339–339, DOI:10.1002/ddr.21085. URL consultato l'8 ottobre 2025.
  5. ↑ (EN) Open Targets Platform, su platform.opentargets.org. URL consultato l'8 ottobre 2025.
  6. 1 2 tofacitinib (CHEBI:71200), su www.ebi.ac.uk. URL consultato l'8 ottobre 2025.
  7. 1 2 3 4 5 6 7 (EN) Tofacitinib, su go.drugbank.com. URL consultato l'8 ottobre 2025.
  8. 1 2 DailyMed - XELJANZ- tofacitinib tablet, film coated XELJANZ XR- tofacitinib tablet, film coated, extended release XELJANZ- tofacitinib solution, su dailymed.nlm.nih.gov. URL consultato l'8 ottobre 2025.
  9. ↑ (EN) U.S. National Cancer Institute, NCI Thesaurus (NCIt), su ncithesaurus.nci.nih.gov.
  10. ↑ Tofacitinib, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, 2012. URL consultato l'8 ottobre 2025.

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