Wanda Sykes è nata a Portsmouth, in Virginia, ma la sua famiglia si trasferì nel Maryland quando lei aveva 8 anni. Sua madre, Marion Louise, lavorava come banchiera e suo padre, Harry Ellsworth Sykes, era un colonnello dell'esercito americano impiegato al Pentagono. Wanda ha un fratello maggiore, Harry Jr.
La storia della famiglia Sykes è stata rappresentata in un episodio del programma genealogico del 2012 della PBSFinding Your Roots With Henry Louis Gates Jr: nell'episodio i suoi antenati sono stati fatti risalire a un caso giudiziario del 1683 che coinvolgeva la sua antenata, Elizabeth Banks, una donna bianca libera, che diede alla luce, assieme ad un suo schiavo nero, un bambino mulatto, che fortunatamente ereditò lo stato libero di sua madre e lo trasmise poi ai discendenti.
Secondo la storica Ira Berlin, specializzata nell'era della schiavitù americana, la storia della famiglia Sykes è stato "l'unico caso del genere in cui è possibile rintracciare una famiglia nera radicata nella libertà dalla fine del XVII secolo ad oggi." Sykes ha frequentato la Arundel High School del Maryland, e si è laureata alla Hampton University, dove ha conseguito la laurea in marketing con il massimo dei voti.
Nel maggio del 2009, la Sykes è stata l'intrattenitrice ufficiale della Casa Bianca, diventando la prima donna afroamericana nonché la prima persona apertamente omosessuale ad ottenere il ruolo. In questo periodo, la donna ha fatto notizia rispondendo agli amari commenti del conduttore radiofonicoconservatoreRush Limbaugh, riguardo all'allora presidente Barack Obama: questo infatti, in riferimento alla carica presidenziale di Obama, aveva detto "Spero che fallisca". In risposta, con il suo solito umorismo, Wanda ha replicato: "Spero che la tua lingua, che ne dici?! Così smetti un di parlare, ne hai bisogno". Nel 2018 la Sykes è diventata la sceneggiatrice principale della serie TVPappa e ciccia. Tuttavia il 29 maggio dello stesso anno, ha annunciato su Twitter che non avrebbe già più lavorato alla serie dopo aver sentito alle sue spalle "diverse battutine omofobe". Nel 2021 Sykes ha iniziato a recitare nella sitcomNetflixThe Upshaws. Nel 2022 infine conduce, assieme ad Amy Schumer e a Regina Hall, la cerimonia dei Premi Oscar 2022.
Dieci anni più tardi, nel novembre 2008, a Las Vegas si è dichiarata pubblicamente lesbica, durante una manifestazione a favore del matrimonio tra persone dello stesso sesso. Un mese prima, ha sposato la sua storica compagna Alex Niedbalski, incontrata nel 1997 e per cui lasciò il marito. Le due sono anche divenute madri nell'aprile 2009, quando Alex ha dato alla luce una coppia di gemelli, Olivia e Lucas.
La donna ha poi dichiarato di aver fatto coming out con i genitori conservatori Marion e Harry solo quando aveva 40 anni, che inizialmente ebbero difficoltà ad accettare la sua omosessualità. Infatti hanno pure rifiutato di partecipare al matrimonio di Wanda con Alex, cosa che ha portato ad un breve periodo di allontanamento tra loro. Solo dopo anni figlia e genitori si sono riconciliati.
Il 19 settembre 2011 al The Ellen DeGeneres Show, la Sykes ha annunciato che le è stato diagnosticato da gennaio di quell'anno un carcinoma duttale in situ (DCIS) e, sebbene il DCIS sia una sorta di "cancro al seno in stadio zero" non invasivo, ha scelto di sottoporsi a una mastectomia bilaterale per ridurre le sue possibilità di contrarre il tumore.
La Sykes ha dichiarato pubblicamente di sentirsi devastata quando gli elettori della California hanno approvato la Proposition 8, per cui ha dichiarato: "Con la legislazione che hanno approvato, non posso stare a guardare e semplicemente accettarlo".
Ha sempre continuato a essere attiva in questioni relative ai matrimoni tra persone dello stesso sesso, ospitando eventi e raccolte fondi anche nelle sue stesse proprietà. Ha anche collaborato con la PETA per promuovere la legislazione contro l'incatenamento dei cani negli Stati Uniti.
Cristina Noci in La gang del bosco, Koda, fratello orso 2, Barnyard - Il cortile, L'era glaciale 4 - Continenti alla deriva, L'era glaciale - In rotta di collisione