WT1

WT1
PDBに登録されている構造
PDBオルソログ検索: RCSB PDBe PDBj
PDBのIDコード一覧

1XF7, 2JP9, 2JPA, 2PRT, 3HPJ, 3MYJ, 4R2E, 4R2P, 4R2Q, 4R2R, 4R2S, 4WUU

識別子
記号WT1, AEWS-GUD, NPHS4, WAGR, WIT-2, WT33, Wilms tumor 1, WT1 transcription factor, WT-1
外部IDOMIM: 607102 MGI: 98968 HomoloGene: 11536 GeneCards: WT1
遺伝子の位置 (ヒト)
11番染色体 (ヒト)
染色体11番染色体 (ヒト)
11番染色体 (ヒト)
WT1遺伝子の位置
WT1遺伝子の位置
バンドデータ無し開始点32,387,775 bp
終点32,435,564 bp
遺伝子の位置 (マウス)
2番染色体 (マウス)
染色体2番染色体 (マウス)
2番染色体 (マウス)
WT1遺伝子の位置
WT1遺伝子の位置
バンドデータ無し開始点104,956,874 bp
終点105,003,961 bp
RNA発現パターン


さらなる参照発現データ
遺伝子オントロジー
分子機能• sequence-specific DNA binding
• DNA結合
• DNA-binding transcription factor activity
• zinc ion binding
• DNA-binding transcription activator activity, RNA polymerase II-specific
• C2H2 zinc finger domain binding
• 金属イオン結合
• 血漿タンパク結合
• RNA結合
• 核酸結合
• double-stranded methylated DNA binding
• hemi-methylated DNA-binding
• DNA-binding transcription factor activity, RNA polymerase II-specific
細胞の構成要素• 細胞質
• nuclear speck
• 核質
• 核小体
• 細胞核
• 細胞質基質
生物学的プロセス• germ cell development
• adrenal cortex formation
• ureteric bud development
• negative regulation of translation
• 男性生殖腺発生
• 男性生殖器発生
• regulation of transcription, DNA-templated
• 上皮細胞の分化
• 糸球体基底膜発生
• diaphragm development
• 腎臓発生
• regulation of transcription by RNA polymerase II
• posterior mesonephric tubule development
• visceral serous pericardium development
• metanephric epithelium development
• negative regulation of apoptotic process
• 糸球体発生
• negative regulation of transcription by RNA polymerase II
• 副腎発生
• transcription, DNA-templated
• positive regulation of metanephric ureteric bud development
• 脈管形成
• positive regulation of transcription, DNA-templated
• positive regulation of heart growth
• 心臓発生
• negative regulation of female gonad development
• branching involved in ureteric bud morphogenesis
• regulation of animal organ formation
• 性決定システム
• negative regulation of cell growth
• RNAスプライシング
• cardiac muscle cell fate commitment
• 組織の発生
• positive regulation of apoptotic process
• camera-type eye development
• metanephric S-shaped body morphogenesis
• thorax and anterior abdomen determination
• negative regulation of transcription, DNA-templated
• 性腺発生
• metanephric mesenchyme development
• cellular response to gonadotropin stimulus
• positive regulation of male gonad development
• cellular response to cAMP
• negative regulation of cell population proliferation
• mesenchymal to epithelial transition
• negative regulation of metanephric glomerular mesangial cell proliferation
• positive regulation of transcription by RNA polymerase II
• transcription by RNA polymerase II
• glomerular visceral epithelial cell differentiation
• positive regulation of gene expression
• positive regulation of pri-miRNA transcription by RNA polymerase II
• positive regulation of DNA methylation
出典:Amigo / QuickGO
オルソログ
種ヒトマウス
Entrez

7490

22431

Ensembl

ENSG00000184937

ENSMUSG00000016458

UniProt

P19544

P22561,Q199A7

RefSeq
(mRNA)
NM_024426
NM_000378
NM_001198551
NM_001198552
NM_024424

NM_024425
NM_001367854

NM_144783

RefSeq
(タンパク質)
NP_000369
NP_001185480
NP_001185481
NP_077742
NP_077744

NP_001354783
NP_000369.3
NP_001185480.1
NP_001185481.1
NP_077742.2
NP_077744.3

NP_659032

場所
(UCSC)		Chr 11: 32.39 – 32.44 MbChr 11: 104.96 – 105 Mb
PubMed検索
ウィキデータ
閲覧/編集 ヒト閲覧/編集 マウス

WT1（Wilms tumor 1）もしくはWT33は、ヒトでは11番染色体（英語版）の短腕（11p）に位置するWT1遺伝子にコードされるタンパク質である。

機能

WT1遺伝子は、C末端に4つのジンクフィンガーモチーフ、N末端にプロリン/グルタミンリッチDNA結合ドメインを持つ転写因子をコードする。WT1は泌尿生殖器系（英語版）の正常な発生に必要不可欠であり、ウィルムス腫瘍の患者の一部で変異が生じていることが名称の由来となっている。2つのエクソンでの選択的スプライシングによる複数のバリアントが存在し、特性解析がなされている。また、最初のAUG開始コドンよりも上流、同じフレームの非AUG型（CUG）翻訳開始部位の利用のエビデンスが存在し、それによってさらに異なるアイソフォームが産生される。

構造

WT1
識別子
略号 WT1
Pfam PF02165
InterPro IPR000976
利用可能な蛋白質構造:
Pfam structures
PDB RCSB PDB; PDBe; PDBj
PDBsum structure summary
テンプレートを表示

WT1のジンクフィンガーは、EGR1（英語版）のものと類似しており、これらの標的遺伝子にも重複がみられる。

臨床的意義

WT1遺伝子の変異は腎臓の胎児性がんと関係しており、新生児10万人あたりに約1–9人が影響を受ける。変異は散発性のものである場合も家族性のものである場合もある。WT1の不活性化はウィルムス腫瘍や、腎症と性器の異常が引き起こされるデニス・ドラッシュ症候群（英語版）の原因となる。WT1タンパク質は、がん抑制因子として知られているp53など、細胞内の多くの因子と結合することが判明している。その名称にもかかわらず、ウィルムス腫瘍症例の約5–10%のみでWT1に変異がみられる。この疾患と関係している他の遺伝子には、BRCA2（600185）やGPC3（300037）がある。

急性骨髄性白血病（AML）において、WT1はTET2（英語版）、IDH1（英語版）、IDH2（英語版）と相互排他的に変異している。TET2はWT1によって標的遺伝子にリクルートされ、プロモーター領域の5mCを5hmCに変換することでWT1標的遺伝子を活性化するという、AMLの発症と関連したWIT（WT1, IDH1/2, TET2）経路を構成している。

セリンプロテアーゼHtrA2（英語版）はWT1に結合し、細胞傷害性薬剤処理後にWT1を複数箇所で切断する。

免疫組織化学的手法によって、WT1タンパク質は中皮腫の75%、卵巣漿液性癌の93%の細胞核、そして良性の中皮や卵管上皮で観察される。これによって、これらの腫瘍を他の類似したがんと区別することができる。しかしながら、抗WT1抗体はさまざまな良性・悪性細胞において高頻度で細胞質タンパク質と交差反応するため、核染色のみが診断に利用される。

WT1の変異はヘルニアの素因となる。

薬剤標的として

さまざまながんにおいて、WT1に対する獲得免疫応答を誘導するワクチンの臨床試験が行われている。WT1を標的としたT細胞療法（TCR-T）の白血病に対する臨床試験も行われている。

疾患のモニタリング

WT1遺伝子は血液のがんで過剰発現している。このことは疾患のモニタリング（治療効果の評価や治療後の再発・寛解のチェック）に広く利用されている。WT1の発現レベルの決定には、定量PCR（qPCR）を用いることが望ましい。WT1の発現レベルの上昇は、増殖性疾患の進行と再発と強く関係している。マーカーとしてのWT1は、急性骨髄性白血病のモニタリングのゴールドスタンダードとして利用される。慢性骨髄性白血病や骨髄増殖性腫瘍など他の血液のがんでもWT1の過剰発現がみられる場合があり、こうしたがんでも特定の症例ではWT1のモニタリングが行われる。

相互作用

WT1はTET2（英語版）、U2AF2（英語版）、PAWR（英語版）、UBE2I（英語版）、WTAP（英語版）と相互作用することが示されている。WT1はCITED2（英語版）とともにSF-1（英語版）を活性化する。

RNA編集

ヒトのWT1 ｍRNAはRNA編集の証拠が得られている。RNA編集は選択的スプライシングとともに、タンパク質のアイソフォームの種類を増加させる。

編集はヒトのほか、マウスとラットでも生じることが知られている。編集は組織特異的であり、発生過程で調節されている。ラットでは、編集は精巣と腎臓に限定されていることが示されている。

編集の種類

編集部位はエクソン6の839番のヌクレオチドであり、この編集によってコドンはプロリン（CCC）からロイシン（CUC）に変化する。

このウリジンからシチジンへの編集反応はウリジンのアミド化であると考えられている。この編集の重要性や反応を担う酵素は不明である。他の編集部位（ApoB（英語版） mRNAの編集など）と同様に、編集が行われる領域は保存されている。マウス、ラットそしてヒトでは、編集部位の前10ヌクレオチドと後4ヌクレオチドの隣接配列が保存されている。

編集の影響

RNA編集によって異なるアミノ酸を持つタンパク質が翻訳される。アミノ酸の変化は転写活性化機能に関与するドメインに生じている。

編集が行われたタンパク質は、編集が行われていないタンパク質と比較して、増殖促進遺伝子の転写に対する抑制的調節が低下することがin vitroで示されている。編集の生理学的役割は未解明であるが、編集がウィルムス腫瘍の病因に関与している可能性が示唆されている。

実験モデル

WT1のホモログ遺伝子（Wt1）はマウスゲノムにも存在する。Wt1がノックアウトされたマウスモデルは、ヒトの病理に対応する症状を示す。このマウスでは、WT1シグナルが機能不全となった患者の症例と同様、泌尿生殖器系の欠陥が観察される。マウスでは胚発生段階での欠陥のため、腎臓が欠損する。このことはWT1が腎臓の適切な形成と発達に無条件で必須であることを示唆している。

そのほか、Wt1ノックアウトマウスでは、性腺（英語版）や副腎など、いくつかの種類の腺が欠損する。ノックアウトの影響は心臓や循環器でも観察され、心臓や横隔膜に関するいくつかの異常、浮腫やリンパ循環に関する問題が記載されている。こうした欠陥のため、マウスは出生前に致死となる。

マウスモデルは、急性骨髄性白血病など、WT1の発現と関係した特定の疾患の研究のためにも利用される。Wt1の発現レベルや局在を調べるため、Wt1-GFPノックインモデルが作製されている。造血幹細胞や造血系前駆細胞など、骨髄由来の正常な非形質転換細胞ではWt1の発現は全くもしくはわずかにしか見られないのに対し、白血病細胞では有意に過剰発現していることがこのモデルから示されている。

出典

  1. 1 2 3 GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000184937 - Ensembl, May 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000016458 - Ensembl, May 2017
  3. ↑ Human PubMed Reference:
  4. ↑ Mouse PubMed Reference:
  5. ↑ “The excision of intervening sequences from Salmonella 23S ribosomal RNA”. Cell 60 (3): 405–14. (February 1990). doi:10.1016/0092-8674(90)90592-3. PMID 2406020.
  6. ↑ “Isolation and characterization of a zinc finger polypeptide gene at the human chromosome 11 Wilms' tumor locus”. Cell 60 (3): 509–20. (February 1990). doi:10.1016/0092-8674(90)90601-A. PMID 2154335.
  7. 1 2 “Homozygous deletion in Wilms tumours of a zinc-finger gene identified by chromosome jumping”. Nature 343 (6260): 774–8. (February 1990). doi:10.1038/343774a0. PMID 2154702.
  8. ↑ “Tissue, developmental, and tumor-specific expression of divergent transcripts in Wilms tumor”. Science 250 (4983): 991–4. (November 1990). doi:10.1126/science.2173145. PMID 2173145.
  9. ↑ “Entrez Gene: WT1 Wilms tumor 1”. 2022年10月2日閲覧。
  10. ↑ “The zinc finger domain of Wilms' tumor 1 suppressor gene (WT1) behaves as a dominant negative, leading to abrogation of WT1 oncogenic potential in breast cancer cells”. Breast Cancer Research 9 (4): R43. (2007). doi:10.1186/bcr1743. PMC 2206716. PMID 17634147.
  11. ↑ RESERVED, INSERM US14-- ALL RIGHTS. “Orphanet: Nephroblastoma”. www.orpha.net. 2019年5月6日閲覧。
  12. ↑ “The WT1 Wilms' tumor gene product: a developmentally regulated transcription factor in the kidney that functions as a tumor suppressor”. FASEB Journal 7 (10): 896–903. (July 1993). doi:10.1096/fasebj.7.10.8393820. PMID 8393820.
  13. ↑ “Isolation, characterization, and expression of the murine Wilms' tumor gene (WT1) during kidney development”. Molecular and Cellular Biology 11 (3): 1707–12. (March 1991). doi:10.1128/mcb.11.3.1707. PMC 369476. PMID 1671709.
  14. ↑ “Zinc finger point mutations within the WT1 gene in Wilms tumor patients”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 89 (11): 4791–5. (June 1992). doi:10.1073/pnas.89.11.4791. PMC 49173. PMID 1317572.
  15. ↑ Davidoff, Andrew M. (2012). “Wilms Tumor”. Advances in Pediatrics 59 (1): 247–267. doi:10.1016/j.yapd.2012.04.001. PMC 3589819. PMID 22789581 2019年1月28日閲覧。.
  16. ↑ “DNA hydroxymethylation profiling reveals that WT1 mutations result in loss of TET2 function in acute myeloid leukemia”. Cell Reports 9 (5): 1841–1855. (December 2014). doi:10.1016/j.celrep.2014.11.004. PMC 4267494. PMID 25482556.
  17. 1 2 “WT1 recruits TET2 to regulate its target gene expression and suppress leukemia cell proliferation”. Molecular Cell 57 (4): 662–673. (February 2015). doi:10.1016/j.molcel.2014.12.023. PMC 4336627. PMID 25601757.
  18. ↑ “A new path to leukemia with WIT”. Molecular Cell 57 (4): 573–574. (February 2015). doi:10.1016/j.molcel.2015.02.005. PMID 25699704.
  19. ↑ “WT1 the oncogene: a tale of death and HtrA”. Molecular Cell 37 (2): 153–5. (January 2010). doi:10.1016/j.molcel.2010.01.010. PMID 20122396.
  20. ↑ “The Wilms' tumor suppressor protein WT1 is processed by the serine protease HtrA2/Omi”. Molecular Cell 37 (2): 159–71. (January 2010). doi:10.1016/j.molcel.2009.12.023. PMC 2815029. PMID 20122399.
  21. ↑ Manual of Diagnostic Cytology (2 ed.). Greenwich Medical Media, Ltd.. (2003). pp. 447–448. ISBN 978-1-84110-100-2
  22. ↑ Jorgenson, E.; Makki, N.; Shen, L.; Chen, D. C.; Tian, C.; Eckalbar, W. L.; Hinds, D.; Ahituv, N. et al. (2015). “A genome-wide association study identifies four novel susceptibility loci underlying inguinal hernia - PubMed”. Nature Communications 6: 10130. doi:10.1038/ncomms10130. PMC 4703831. PMID 26686553.
  23. ↑ “Home, Sellas Life Sciences”. www.sellaslifesciences.com. 2022年10月8日閲覧。
  24. ↑ “Mesothelioma Blog: Pleural mesothelioma WT1 vaccine is renamed “galinpepimut-S” | myMeso”. web.archive.org (2020年11月28日). 2022年10月8日閲覧。
  25. ↑ “Development of WT1 peptide cancer vaccine against hematopoietic malignancies and solid cancers”. Current Medicinal Chemistry 13 (20): 2345–52. (2006). doi:10.2174/092986706777935104. PMID 16918359.
  26. ↑ Chapuis, Aude G.; Egan, Daniel N.; Bar, Merav; Schmitt, Thomas M.; McAfee, Megan S.; Paulson, Kelly G.; Voillet, Valentin; Gottardo, Raphael et al. (July 2019). “T cell receptor gene therapy targeting WT1 prevents acute myeloid leukemia relapse post-transplant”. Nature Medicine 25 (7): 1064–1072. doi:10.1038/s41591-019-0472-9. ISSN 1078-8956. PMC 6982533. PMID 31235963.
  27. ↑ Tawara, Isao; Kageyama, Shinichi; Miyahara, Yoshihiro; Fujiwara, Hiroshi; Nishida, Tetsuya; Akatsuka, Yoshiki; Ikeda, Hiroaki; Tanimoto, Kazushi et al. (2017-11-02). “Safety and persistence of WT1-specific T-cell receptor gene−transduced lymphocytes in patients with AML and MDS”. Blood 130 (18): 1985–1994. doi:10.1182/blood-2017-06-791202. ISSN 0006-4971. PMID 28860210.
  28. ↑ “Monitoring of minimal residual disease by quantitative WT1 gene expression following reduced intensity conditioning allogeneic stem cell transplantation in acute myeloid leukemia”. Clinical Transplantation 25 (2): 308–16. (March 2011). doi:10.1111/j.1399-0012.2010.01251.x. PMID 20412098.
  29. 1 2 “WT1 (Wilms' tumor gene 1): biology and cancer immunotherapy”. Japanese Journal of Clinical Oncology 40 (5): 377–87. (May 2010). doi:10.1093/jjco/hyp194. PMID 20395243.
  30. ↑ “WT1 interacts with the splicing factor U2AF65 in an isoform-dependent manner and can be incorporated into spliceosomes”. Genes & Development 12 (20): 3217–25. (October 1998). doi:10.1101/gad.12.20.3217. PMC 317218. PMID 9784496.
  31. ↑ “A novel repressor, par-4, modulates transcription and growth suppression functions of the Wilms' tumor suppressor WT1”. Molecular and Cellular Biology 16 (12): 6945–56. (December 1996). doi:10.1128/mcb.16.12.6945. PMC 231698. PMID 8943350.
  32. ↑ “Molecular cloning of the cDNA and chromosome localization of the gene for human ubiquitin-conjugating enzyme 9”. The Journal of Biological Chemistry 271 (40): 24811–6. (October 1996). doi:10.1074/jbc.271.40.24811. PMID 8798754.
  33. ↑ “Identification of WTAP, a novel Wilms' tumour 1-associating protein”. Human Molecular Genetics 9 (15): 2231–9. (September 2000). doi:10.1093/oxfordjournals.hmg.a018914. PMID 11001926.
  34. ↑ “Adrenal development is initiated by Cited2 and Wt1 through modulation of Sf-1 dosage”. Development 134 (12): 2349–58. (June 2007). doi:10.1242/dev.004390. PMID 17537799.
  35. 1 2 3 4 5 6 “RNA editing in the Wilms' tumor susceptibility gene, WT1”. Genes & Development 8 (6): 720–31. (March 1994). doi:10.1101/gad.8.6.720. PMID 7926762.
  36. ↑ “The complex life of WT1”. Journal of Cell Science 116 (Pt 9): 1653–8. (May 2003). doi:10.1242/jcs.00405. PMID 12665546.
  37. 1 2 “Wilms' tumor suppressor gene WT1: from structure to renal pathophysiologic features”. Journal of the American Society of Nephrology 11 Suppl 16: S106–15. (November 2000). doi:10.1681/ASN.V11suppl_2s106. PMID 11065340.
  38. ↑ “The Wilms' tumor gene product WT1 activates or suppresses transcription through separate functional domains”. The Journal of Biological Chemistry 268 (13): 9172–5. (May 1993). doi:10.1016/S0021-9258(18)98329-8. PMID 8486616.
  39. 1 2 “Wt1 in the kidney--a tale in mouse models”. Pediatric Nephrology 29 (4): 687–93. (April 2014). doi:10.1007/s00467-013-2673-7. PMID 24240471.
  40. ↑ “Immunity to WT1 in the animal model and in patients with acute myeloid leukemia”. Blood 96 (4): 1480–9. (August 2000). doi:10.1182/blood.V96.4.1480. PMID 10942395.
  41. ↑ “The Wilms' tumor gene WT1-GFP knock-in mouse reveals the dynamic regulation of WT1 expression in normal and leukemic hematopoiesis”. Leukemia 21 (8): 1783–91. (August 2007). doi:10.1038/sj.leu.2404752. PMID 17525726.

関連文献

外部リンク