Gjon Kastrioti werd geboren als zoon van Pal Kastrioti, een Albanese edelman uit het district Mat en telg van de Kastrioti-dynastie. Gjon zijn broers waren Aleksandër en Konstantin II. Nadat Pal Kastrioti de heerschappijen over twee dorpen van zijn vader Konstantin Kastrioti-Mazreku erfde, ontstond in 1389 staatsvorming van het vorstendom Kastrioti in noord- en centraal-Albanië. Pal Kastrioti regeerde onder de titel landsheer van Mat.
Na de dood van Pal Kastrioti in 1407 volgde zijn oudste zoon Gjon Kastrioti de heerschappijen op en wist hij het vorstendom Kastrioti uit te breiden naar gebieden in de streek Prizren in Kosovo en westelijke delen in huidig Noord-Macedonië. In die periode werd het vorstendom Kastrioti omringd door door het Republiek Venetië, het Ottomaanse Rijk en het Despotaat Servië. Onder Gjon Kastrioti groeide het vorstendom Kastrioti uit tot een van de belangrijkste Albanese vorstendommen van zijn tijd. Gjon onderhield aanvankelijk nauwe betrekkingen met Venetië en probeerde zijn zelfstandigheid tegenover de snel uitbreidende Ottomanen te behouden. Uiteindelijk moest hij echter de Ottomaanse heerschappij erkennen. In 1402 nam Gjon deel aan de Slag bij Ankara, waar het Ottomaanse leger van sultan Bayezid I werd verslagen. Gjon behoorde tot de vazallen die aan Ottomaanse zijde deelnamen aan de veldtocht. Na de nederlaag en gevangenneming van Bayezid I brak binnen het Ottomaanse Rijk een langdurige opvolgingsstrijd uit. Gjon maakte gebruik van de verzwakking van het rijk om zijn machtspositie te versterken en zijn gebieden verder uit te breiden. In 1420 sloot Gjon een overeenkomst met Venetië en raakte hij vervolgens opnieuw betrokken bij conflicten tussen Venetië, de Ottomanen en andere regionale machthebbers. De verhouding met Venetië verslechterde, waarna Gjon opnieuw de Ottomaanse opperheerschappij erkende. In 1429 kwam hij echter opnieuw in opstand tegen de Ottomanen, maar hij werd gedwongen zich opnieuw aan de sultan te onderwerpen waarna hij zich in 1431 tot de islam bekeerde. De verhouding tussen Gjon en de Ottomanen bleef tot aan zijn dood politiek ingewikkeld. Hij erkende op verschillende momenten de Ottomaanse suzereiniteit, maar probeerde tegelijkertijd de autonomie van zijn vorstendom te behouden. Hierdoor wisselde hij gedurende zijn regering meerdere malen tussen samenwerking en verzet tegen de Ottomanen. Zijn kerngebied rond Mat bleef daarbij grotendeels onder zijn eigen bestuur staan. Zijn zoon Reposh trad toe tot het Hilandarklooster op de Athosberg, terwijl Gjergj en Stanisha naar het Ottomaanse hof werden gestuurd. Gjergj werd daar opgevoed en trad in dienst van het Ottomaanse leger.
Gjon Kastrioti op zijn sterfbed
Gjon Kastrioti overleed in 1437. Na zijn dood kwam het machtsgebied van de Kastrioti's verder onder Ottomaanse druk te staan. Zijn zoon Gjergj Kastrioti, beter bekend als Skanderbeg, zou enkele jaren later in opstand komen tegen de Ottomanen. In 1444 speelde Skanderbeg een centrale rol bij de oprichting van de Liga van Lezhë, een militaire alliantie van Albanese en andere regionale machthebbers tegen het Ottomaanse Rijk.
Nageslacht
Gjon Kastrioti huwde met adelvrouw Vojsava Tripalda, uit dat huwelijk kregen zij negen kinderen:
Kastrioti